Studie pro identifikaci prediktivního imunitního biomarkeru pro léčbu atezolizumabem u pacientů s NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas

   a) Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi.

2. Cílová populace

   1. Stav výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1
   2. Subjekty s histologicky nebo cytologicky dokumentovaným NSCLC, kteří vykazovali stadium IIIB/stadium IV a kteří po léčbě stadia IIIB/stadia IV po chemoterapii, radiační terapii nebo chirurgické resekci relabovali.
   3. Subjekty musí mít progresi nebo recidivu onemocnění během nebo po alespoň 1 systémové terapii pokročilého nebo metastatického onemocnění.

   i) Každé následující linii terapie musí předcházet progrese onemocnění. ii) Subjekty, které dostaly platinu obsahující adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapii podávanou pro lokálně pokročilé onemocnění, a rozvinulo se u nich recidivující (lokální nebo metastatické) onemocnění během 6 měsíců po dokončení terapie, jsou způsobilí.

   iii) Subjekty s rekurentním onemocněním > 6 měsíců po dokončení adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoradiační terapie s obsahem platiny podávané pro lokálně pokročilé onemocnění, u kterých také následně došlo k progresi během nebo po systémovém režimu podávaném k léčbě recidivy, jsou způsobilí.

   d) Předchozí chemoterapie nebo terapie TKI musí být dokončena alespoň 1 týden před podáním studovaného léku. Všechny AE způsobené předchozí chemoterapií nebo imunoterapií se buď vrátily na výchozí hodnoty, nebo se stabilizovaly.

   e) Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 7 dní před podáním studovaného léku.

   f) Subjekty jsou způsobilé, pokud jsou léčeny metastázy CNS nebo pokud se subjekty neurologicky vrátily na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 14 dní před zařazením. Kromě toho musí subjekty buď vysadit kortikosteroidy nebo užívat stabilní dávku nebo klesající dávku ≤ 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně g) Laboratorní hodnoty screeningu musí před zahájením léčby splňovat následující kritéria: i) WBC ≥ 2000/µl ii) Neutrofily ≥ 1500/µL iii) Krevní destičky ≥ 100 X10³/µL iv) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl v) Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN nebo clearance kreatininu (CrClaultG ml/minuta) > 4 krockfting/min

(1). Žena CrCl= [(140- věk v letech) X hmotnost v kg X 0,85) ÷ (72 X sérový kreatinin v mg/dl)] (2). Muž CrCl= [(140- věk v letech) X hmotnost v kg X 1,00) ÷ (72 X sérový kreatinin v mg/dl)] vi) AST a ALT ≤ 3 X ULN (v případě pacientů s jaterními metastázami AST (GOT) a ALT (GPT) ≤ 5,0 násobek horní hranice normálního rozmezí) vii) Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) h) Subjekty s typem I diabetes mellitus, reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním stavem vyžadujícím hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.

i) Subjekty s dostupnými výsledky imunohistochemie PD-L1 (IHC) mohly být zařazeny bez ohledu na výsledky PD-L1 IHC.

j) Znovuzařazení subjektu: Tato studie umožňuje opětovné zařazení subjektu, který přerušil studii jako selhání před léčbou (tj. subjekt nebyl léčen). V případě opětovného zápisu musí být subjekt znovu schválen.

3. Věk a reprodukční stav

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
3. Ženy nesmí kojit
4. WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby atezolizumabem plus 5 poločasů atezolizumabu (5 x poločas = 135 dní) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) celkem 165 dní nebo 24 týdnů po ukončení léčby.
5. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby atezolizumabem plus 5 poločasů hodnoceného léku (135 dní) plus 90 dní (trvání obratu spermií) po dobu celkem 32 týdnů po ukončení léčby.
6. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Zkoušející doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 %.

Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím 2 metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže:

VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

• Mužské kondomy se spermicidem
• Hormonální metody antikoncepce zahrnující kombinované perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD), jako je Mirena® subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu. Partnerky mužských subjektů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelných metod antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék.
• Nehormonální IUD, jako je ParaGard®
• Podvázání vejcovodů
• Vasektomie
• Úplná abstinence POZNÁMKA: Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky.

Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. V případě, že se subjekt rozhodne zříci se úplné abstinence, musí být projednány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce.

MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE

• Bránice se spermicidem
• Cervikální čepice se spermicidem
• Vaginální houba
• Mužský kondom bez spermicidu
• Pouze progestinové pilulky subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu
• Ženský kondom
• POZNÁMKA: Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

Kritéria vyloučení:

a) Výjimky cílového onemocnění i) Subjekty s ECOG PS ≥ 2 ii) Subjekty s neléčenými metastázami do CNS jsou vyloučeny. Subjekty jsou způsobilé, pokud jsou léčeny metastázy CNS nebo pokud se subjekty neurologicky vrátily na výchozí hodnotu (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před zařazením. Kromě toho subjekty musí být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).

iii) Subjekty s karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeny iv) Subjekty s očekávanou délkou života < 6 týdnů b) Anamnéza a souběžná onemocnění i) Subjekty se známým aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, které výzkumník považuje za významné ii) Subjekty se stavem vyžadujícím systémový léčba buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání první dávky studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

iii) Subjekty, které dostaly předchozí terapii protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CT137 nebo anti-CTLA-4 včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T buněk nebo cesty kontrolních bodů iv) Subjekty s intersticiální plicní chorobou. v) Jiná aktivní malignita vyžadující souběžnou intervenci vi) Subjekty s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, cervikální/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeny, pokud nedojde k úplnému remise bylo dosaženo alespoň 1 rok před vstupem do studie A během období studie není vyžadována žádná další terapie vii) jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podávání studovaného léku nebo by narušilo schopnost subjektu přijímat protokolární terapii viii) Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studie vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 5) nebo na výchozí hodnotu droga ix) Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby x) Známé zneužívání alkoholu nebo drog