NSCLC 患者 Atezolizumab 治疗的预测性免疫生物标志物鉴定研究

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书

   a) 受试者必须根据监管和机构指南签署并注明日期的 IRB/IEC 批准的书面知情同意书。

2. 目标人群

   1. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 (PS) 为 0-1
   2. 具有组织学或细胞学记录的 NSCLC 的受试者，他们表现为 IIIB/IV 期疾病，并且在化疗、放疗或手术切除后对 IIIB/IV 期疾病进行治疗后复发。
   3. 受试者必须在至少 1 次针对晚期或转移性疾病的全身治疗期间或之后出现疾病进展或复发。

   i) 每个后续治疗线必须先于疾病进展。 ii) 接受针对局部晚期疾病的含铂辅助、新辅助或根治性放化疗，并在完成治疗后 6 个月内发生复发（局部或转移）疾病的受试者符合资格。

   iii) 在完成针对局部晚期疾病的含铂辅助、新辅助或根治性化放疗后疾病复发 > 6 个月，并且随后在给予治疗复发的全身方案期间或之后也出现进展的受试者符合条件。

   d) 先前的化疗或 TKI 治疗必须在研究药物给药前至少 1 周完成。 由于之前的化学疗法或免疫疗法引起的所有 AE 都已恢复到基线或稳定下来。

   e) 先前的姑息性放疗必须在研究药物给药前至少 7 天完成。

   f) 如果 CNS 转移得到治疗或受试者在入组前至少 14 天在神经学上恢复到基线（与 CNS 治疗相关的残留体征或症状除外），则受试者符合资格。 此外，受试者必须停用皮质类固醇或使用稳定剂量或减少剂量 ≤ 10 mg 每日泼尼松（或等效物） g) 在开始治疗之前筛查实验室值必须满足以下标准： i) WBC ≥ 2000/µL ii) 中性粒细胞 ≥1500/µL iii) 血小板 ≥ 100 X10³/µL iv) 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL v) 血清肌酐≤ 1.5 X ULN 或肌酐清除率 (CrCl) > 40 mL/分钟（使用 Cockcroft/Gault 公式）

(1). 女性肌酐清​​除率 = [（140- 岁）X 体重（千克）X 0.85）÷（72 X 血清肌酸酐（mg/dL））] (2)。 男性 CrCl= [（140- 岁）X 体重（kg）X 1.00）÷（72 X 血清肌酐（mg/dL））] vi) AST 和 ALT ≤ 3 X ULN（对于肝转移患者，AST (GOT) 和 ALT (GPT) ≤ 正常范围上限的 5.0 倍） vii) 总胆红素 ≤ 1.5 X ULN（吉尔伯特综合征受试者除外，他们的总胆红素必须 < 3.0 mg/dL） h) I 型受试者糖尿病、由于需要激素替代的自身免疫性疾病导致的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况允许注册。

i) 无论 PD-L1 IHC 结果如何，都可以招募具有可用 PD-L1 免疫组织化学 (IHC) 结果的受试者。

j) 受试者重新入组：本研究允许重新入组因治疗前失败而中止研究的受试者（即，受试者未接受治疗）。 如果重新注册，则必须重新同意受试者。

三、年龄和生育状况

1. ≥18岁的男性和女性
2. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）
3. 女性不得哺乳
4. WOCBP 必须同意在 atezolizumab 治疗期间遵循避孕方法的说明加上 atezolizumab 的 5 个半衰期（5 x 半衰期 = 135 天）加上 30 天（排卵周期的持续时间），总共治疗完成后 165 天或 24 周。
5. 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在 atezolizumab 治疗期间加上研究药物的 5 个半衰期（135 天）加上 90 天（精子周转时间）期间遵循避孕方法的说明治疗完成后总共 32 周。
6. 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。 但是，他们仍必须按照本节所述进行妊娠试验。

调查人员应就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性关系的男性受试者提供咨询。 调查人员应建议 WOCBP 和与 WOCBP 性活跃的男性受试者使用高效避孕方法。 如果始终如一地正确使用，高效避孕方法的失败率将低于 1%。

受试者必须至少同意使用 2 种避孕方法，其中 1 种方法非常有效，另一种方法要么非常有效，要么效果较差，如下所列：

高效的避孕方法

• 含杀精剂的男用避孕套
• 激素避孕方法，包括联合口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器 (IUD)，例如 WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣使用的 Mirena®。 参与研究的男性受试者的女性伴侣可以使用基于激素的避孕药作为可接受的避孕方法之一，因为她们不会接受研究药物。
• 非激素宫内节育器，例如 ParaGard®
• 输卵管结扎术
• 输精管切除术
• 完全禁欲 注意：完全禁欲被定义为完全避免异性性交，并且是所有研究药物可接受的避孕方式。

选择完全禁欲的受试者无需使用第二种避孕方法，但女性受试者必须继续进行妊娠试验。 如果受试者选择放弃完全禁欲，则必须讨论可接受的高效避孕替代方法。

不太有效的避孕方法

• 杀精剂隔膜
• 带杀精剂的宫颈帽
• 阴道海绵
• 不含杀精剂的男用避孕套
• WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣服用的仅含孕激素的药丸
• 女用避孕套
• 注意：男用和女用避孕套不能一起使用

排除标准：

a) 目标疾病例外 i) ECOG PS ≥ 2 ii) 未经治疗的 CNS 转移的受试者被排除在外。 如果 CNS 转移得到治疗或受试者在入组前至少 2 周在神经学上恢复到基线（与 CNS 治疗相关的残留体征或症状除外），则受试者符合条件。 此外，受试者必须停用皮质类固醇或使用稳定或递减剂量 ≤ 10 mg 每日泼尼松（或等效剂量）。

iii) 患有癌性脑膜炎的受试者被排除在外 iv) 预期寿命小于 6 周的受试者 b) 病史和并发疾病 i) 患有研究者认为重要的已知活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者 ii) 患有需要全身系统治疗的病症的受试者在研究药物首次给药后 14 天内用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日强的松当量。

iii) 先前接受抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CT137 或抗 CTLA-4 抗体治疗的受试者，包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激的抗体或药物，或检查点通路 iv) 患有间质性肺病的受试者。 v) 其他需要同时干预的活动性恶性肿瘤 vi) 有既往恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌除外：膀胱癌、胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、宫颈/发育不良、黑色素瘤或乳腺癌）的受试者被排除在外，除非是完整的在进入研究前至少 1 年达到缓解并且在研究期间不需要额外的治疗 vii) 任何严重或不受控制的医学障碍或活动性感染，研究者认为可能增加与研究参与相关的风险，研究药物管理，或会损害受试者接受方案治疗的能力 viii) 除脱发和疲劳外，所有归因于先前抗癌治疗的毒性必须在研究管理前解决为 1 级（NCI CTCAE 版本 5）或基线药物 ix) 受试者必须在首次研究治疗给药前至少 14 天从大手术或重大外伤的影响中恢复 x) 已知酗酒或滥用药物