Eine Studie zur Identifizierung prädiktiver Immunbiomarker für die Atezolizumab-Therapie bei NSCLC-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung

   a) Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben.

2. Zielbevölkerung

   1. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
   2. Patienten mit histologisch oder zytologisch dokumentiertem NSCLC, die eine Erkrankung im Stadium IIIB/IV aufwiesen und nach der Behandlung einer Erkrankung im Stadium IIIB/IV nach Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Resektion einen Rückfall erlitten haben.
   3. Bei den Probanden muss es während oder nach mindestens einer systemischen Therapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zu einem Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit kommen.

   i) Jeder weiteren Therapielinie muss eine Krankheitsprogression vorausgehen. ii) Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die eine platinhaltige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Radiochemotherapie wegen lokal fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie eine rezidivierende (lokale oder metastasierte) Erkrankung entwickelt haben.

   iii) Teilnehmer mit wiederkehrender Erkrankung > 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen adjuvanten, neoadjuvanten oder definitiven Radiochemotherapie zur Behandlung einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung, bei der es anschließend während oder nach einer systemischen Therapie zur Behandlung des Wiederauftretens zu einer Progression kam, sind berechtigt.

   d) Eine vorherige Chemotherapie oder TKI-Therapie muss mindestens eine Woche vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Alle Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Chemotherapie oder Immuntherapie sind entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder haben sich stabilisiert.

   e) Die vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.

   f) Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen behandelt werden oder die Probanden mindestens 14 Tage vor der Einschreibung neurologisch auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind (mit Ausnahme verbleibender Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung). Darüber hinaus müssen die Probanden entweder keine Kortikosteroide mehr einnehmen oder eine stabile Dosis oder eine abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag erhalten. g) Die Screening-Laborwerte müssen vor Beginn der Behandlung die folgenden Kriterien erfüllen: i) Leukozyten ≥ 2000/µL ii) Neutrophile ≥ 1500/µL iii) Blutplättchen ≥ 100 x 10³/µL iv) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl v) Serumkreatinin von ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel)

(1). Weiblicher CrCl = [(140- Alter in Jahren) X Gewicht in kg X 0,85) ÷ (72 X Serumkreatinin in mg/dl)] (2). Männlicher CrCl = [(140- Alter in Jahren) X Gewicht in kg X 1,00) ÷ (72 (GOT) und ALT (GPT) ≤ 5,0-fache Obergrenze des Normalbereichs) vii) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X ULN (außer Personen mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben müssen) h) Personen mit Typ I Zugelassen sind Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.

i) Probanden mit verfügbaren Ergebnissen der PD-L1-Immunhistochemie (IHC) konnten unabhängig von den Ergebnissen der PD-L1-IHC aufgenommen werden.

j) Wiedereinschreibung eines Probanden: Diese Studie ermöglicht die erneute Einschreibung eines Probanden, der die Studie als Versager vor der Behandlung abgebrochen hat (dh der Proband wurde nicht behandelt). Bei einer erneuten Immatrikulation muss das Fach erneut eingewilligt werden.

3. Alter und Fortpflanzungsstatus

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren
2. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen
3. Frauen dürfen nicht stillen
4. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit Atezolizumab plus 5 Halbwertszeiten von Atezolizumab (5 x Halbwertszeit = 135 Tage) plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt zu befolgen 165 Tage oder 24 Wochen nach Abschluss der Behandlung.
5. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit Atezolizumab plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments (135 Tage) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) für a zu befolgen insgesamt 32 Wochen nach Abschluss der Behandlung.
6. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über den Einsatz hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden weisen bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von < 1 % auf.

Die Probanden müssen mindestens der Verwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt:

HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

• Kondome für den Mann mit Spermizid
• Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Verhütungspillen, Vaginalring, Injektionspräparate, Implantate und Intrauterinpessare (IUPs) wie Mirena® durch WOCBP-Probanden oder den WOCBP-Partner des männlichen Probanden. Partnerinnen männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Verhütungsmittel als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten.
• Nicht-hormonelle Spiralen wie ParaGard®
• Ligatur der Eileiter
• Vasektomie
• Vollständige Abstinenz HINWEIS: Vollständige Abstinenz ist definiert als völliger Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente.

Probanden, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, weibliche Probanden müssen sich jedoch weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Für den Fall, dass der Proband auf eine vollständige Abstinenz verzichten möchte, müssen akzeptable alternative Methoden zur hochwirksamen Empfängnisverhütung besprochen werden.

Weniger wirksame Verhütungsmethoden

• Zwerchfell mit Spermizid
• Gebärmutterhalskappe mit Spermizid
• Vaginalschwamm
• Kondom für den Mann ohne Spermizid
• Nur Progestin-Pillen vom WOCBP-Probanden oder dem WOCBP-Partner des männlichen Probanden
• Kondom für die Frau
• HINWEIS: Ein Kondom für den Mann und eine Frau dürfen nicht zusammen verwendet werden

Ausschlusskriterien:

a) Ausnahmen für Zielkrankheiten i) Patienten mit ECOG PS ≥ 2 ii) Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen. Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen behandelt werden oder die Probanden mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung neurologisch zum Ausgangswert zurückgekehrt sind (mit Ausnahme verbleibender Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung). Darüber hinaus müssen die Probanden entweder keine Kortikosteroide mehr einnehmen oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich einnehmen.

iii) Personen mit karzinomatöser Meningitis sind ausgeschlossen. iv) Personen mit einer Lebenserwartung von < 6 Wochen. b) Krankengeschichte und Begleiterkrankungen. i) Personen mit bekannter aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, die der Prüfer als signifikant erachtet Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

iii) Probanden, die zuvor eine Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CT137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern erhalten haben, einschließlich Ipilimumab oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation abzielt oder Checkpoint-Pfade iv) Personen mit interstitieller Lungenerkrankung. v) Andere aktive bösartige Erkrankungen, die eine gleichzeitige Intervention erfordern. vi) Personen mit früheren bösartigen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Endometrium-, Gebärmutterhals-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs) werden ausgeschlossen, sofern keine vollständige Eine Remission wurde mindestens 1 Jahr vor Studienbeginn erreicht UND während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich. vii) Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen kann. Verabreichung des Studienmedikaments oder würde die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine Protokolltherapie zu erhalten viii) Alle Toxizitäten, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Durchführung der Studie auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 5) oder den Ausgangswert abgeklungen sein Medikament ix) Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung erholt haben. x) Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch