Uno studio per l'identificazione di biomarcatori immunitari predittivi per la terapia con atezolizumab nei pazienti con NSCLC

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato

   a) I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali.

2. Popolazione bersaglio

   1. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
   2. - Soggetti con NSCLC documentato istologicamente o citologicamente che presentavano malattia in stadio IIIB/stadio IV e che hanno avuto una recidiva dopo il trattamento per malattia in stadio IIIB/stadio IV a seguito di chemioterapia, radioterapia o resezione chirurgica.
   3. I soggetti devono avere progressione o recidiva della malattia durante o dopo almeno 1 terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica.

   i) Ogni successiva linea di terapia deve essere preceduta dalla progressione della malattia. ii) Sono ammissibili i soggetti che hanno ricevuto terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva contenente platino somministrata per malattia localmente avanzata e che hanno sviluppato malattia ricorrente (locale o metastatica) entro 6 mesi dal completamento della terapia.

   iii) Sono ammissibili i soggetti con recidiva di malattia > 6 mesi dopo aver completato una terapia chemioradioterapica adiuvante, neoadiuvante o definitiva somministrata per malattia localmente avanzata, che successivamente è progredita anche durante o dopo un regime sistemico somministrato per trattare la recidiva.

   d) La precedente chemioterapia o terapia con TKI deve essere stata completata almeno 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Tutti gli eventi avversi dovuti a precedente chemioterapia o immunoterapia sono tornati al basale o si sono stabilizzati.

   e) La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

   f) I soggetti sono idonei se le metastasi del SNC sono trattate o se i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) g) I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri prima dell'inizio del trattamento: i) GB ≥ 2000/µL ii) Neutrofili ≥1500/µL iii) Piastrine ≥ 100 X10³/µL iv) Emoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN o clearance della creatinina (CrCl) > 40 mL/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault)

(1). CrCl femminile= [(140-età in anni) X peso in kg X 0,85) ÷ (72 X creatinina sierica in mg/dL)] (2). CrCl maschile= [(140-età in anni) X peso in kg X 1,00) ÷ (72 X creatinina sierica in mg/dL)] vi) AST e ALT ≤ 3 X ULN (Nel caso di pazienti con metastasi epatiche, AST (GOT) e ALT (GPT) ≤ 5,0 volte il limite superiore del range normale) vii) Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN (tranne i soggetti con Sindrome di Gilbert, che devono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) h) Soggetti con Tipo I diabete mellito, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

i) I soggetti con risultato immunoistochimico (IHC) PD-L1 disponibile potrebbero essere arruolati indipendentemente dai risultati di PD-L1 IHC.

j) Rearruolamento del soggetto: questo studio consente il rearruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento pre-trattamento (ovvero, il soggetto non è stato trattato). In caso di reiscrizione il soggetto deve essere nuovamente assentito.

3. Età e stato riproduttivo

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni
2. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
3. Le donne non devono allattare
4. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con atezolizumab più 5 emivite di atezolizumab (5 x emivita = 135 giorni) più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 165 giorni o 24 settimane dopo il completamento del trattamento.
5. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con atezolizumab più 5 emivite del farmaco in studio (135 giorni) più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 32 settimane dopo il completamento del trattamento.
6. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto.

Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di 2 metodi contraccettivi, con 1 metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace come elencato di seguito:

METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI

• Preservativi maschili con spermicida
• Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, prodotti iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena® del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio. Le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi accettabili di contraccezione poiché non riceveranno il farmaco oggetto dello studio.
• IUD non ormonali, come ParaGard®
• Legatura delle tube
• Vasectomia
• Astinenza completa NOTA: l'astinenza completa è definita come il completo evitare i rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci oggetto dello studio.

I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.

METODI DI CONTRACCEZIONE MENO EFFICACI

• Diaframma con spermicida
• Cappuccio cervicale con spermicida
• Spugna vaginale
• Preservativo maschile senza spermicida
• Pillole solo progestiniche da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio
• Preservativo femminile
• NOTA: un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

Criteri di esclusione:

a) Eccezioni per malattia target i) Soggetti con PS ECOG ≥ 2 ii) Sono esclusi i soggetti con metastasi del SNC non trattate. I soggetti sono eleggibili se vengono trattate metastasi del SNC o se i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).

iii) Sono esclusi i soggetti con meningite carcinomatosa iv) Soggetti con aspettativa di vita < 6 settimane b) Storia medica e malattie concomitanti i) Soggetti con malattia autoimmune nota attiva, nota o sospetta che lo sperimentatore considera significativa ii) Soggetti con una condizione che richiede trattamento con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose di somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

iii) Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CT137 o anti-CTLA-4 incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint iv) Soggetti con malattia polmonare interstiziale. v) Altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante vi) I soggetti con pregressi tumori maligni (eccetto tumori cutanei non melanoma e i seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che un la remissione è stata raggiunta almeno 1 anno prima dell'ingresso nello studio E non è richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio vii) Qualsiasi disturbo medico grave o non controllato o infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, somministrazione del farmaco oggetto dello studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo viii) Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 5) o al basale prima della somministrazione dello studio farmaco ix) I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o di una lesione traumatica significativa almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio x) Abuso noto di alcol o droghe