Исследование по определению прогностического иммунного биомаркера для терапии атезолизумабом у пациентов с НМРЛ

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие

   а) Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями.

2. Целевая аудитория

   1. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0-1
   2. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ, у которых было заболевание стадии IIIB/стадии IV и у которых возник рецидив заболевания после лечения стадии IIIB/стадии IV после химиотерапии, лучевой терапии или хирургической резекции.
   3. У субъектов должно быть прогрессирование или рецидив заболевания во время или после как минимум 1 системной терапии по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания.

   i) Каждой последующей линии терапии должно предшествовать прогрессирование заболевания. ii) Субъекты, которые получали платиносодержащую адъювантную, неоадъювантную или радикальную химиолучевую терапию по поводу местнораспространенного заболевания, и у которых развился рецидив (местный или метастатический) заболевания в течение 6 месяцев после завершения терапии, имеют право на участие.

   iii) Субъекты с рецидивом заболевания более 6 месяцев после завершения платиносодержащей адъювантной, неоадъювантной или радикальной химиолучевой терапии, проводимой по поводу местно-распространенного заболевания, у которых также впоследствии прогрессировало во время или после системного режима, назначенного для лечения рецидива, имеют право на участие.

   г) Предшествующая химиотерапия или терапия ИТК должны быть завершены как минимум за 1 неделю до введения исследуемого препарата. Все НЯ, вызванные предшествующей химиотерапией или иммунотерапией, либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.

   e) Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 7 дней до введения исследуемого препарата.

   f) Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС проходят лечение или субъекты неврологически вернулись к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 14 дней до регистрации. Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную дозу или уменьшающуюся дозу ≤ 10 мг преднизона (или его эквивалента) в день g) Лабораторные показатели скрининга должны соответствовать следующим критериям до начала лечения: i) Лейкоциты ≥ 2000/мкл ii) Нейтрофилы ≥1500/мкл iii) Тромбоциты ≥ 100 X10³/мкл iv) Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл v) Уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 X ULN или клиренс креатинина (CrCl) > 40 мл/мин (по формуле Кокрофта/Голта)

(1). Женский CrCl = [(140- возраст в годах) X вес в кг X 0,85) ÷ (72 X сывороточный креатинин в мг/дл)] (2). CrCl у мужчин = [(140-возраст в годах) X вес в кг X 1,00) ÷ (72 X креатинин сыворотки в мг/дл)] vi) АСТ и АЛТ ≤ 3 X ВГН (в случае пациентов с метастазами в печень, АСТ (GOT) и ALT (GPT) ≤ 5,0 раз выше верхней границы нормального диапазона) vii) Общий билирубин ≤ 1,5 X ULN (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл) h) Субъекты с типом I разрешены сахарный диабет, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего замены гормонов, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.

i) Субъекты с доступным результатом иммуногистохимии (ИГХ) PD-L1 могли быть зачислены независимо от результатов ИГХ PD-L1.

j) Повторное включение субъекта: Это исследование допускает повторное включение субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачи до лечения (т. е. субъект не проходил лечение). В случае повторной регистрации субъект должен получить повторное согласие.

3. Возраст и репродуктивный статус

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет
2. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
3. Женщины не должны кормить грудью
4. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения атезолизумабом плюс 5 периодов полувыведения атезолизумаба (5 x период полувыведения = 135 дней) плюс 30 дней (длительность овуляторного цикла) в общей сложности 165 дней или 24 недели после завершения лечения.
5. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции на время лечения атезолизумабом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (135 дней) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) в течение в общей сложности 32 недели после завершения лечения.
6. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, они все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Исследователи должны проконсультировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих активную половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Исследователи должны информировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, об использовании высокоэффективных методов контрацепции. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет менее 1% при постоянном и правильном использовании.

Как минимум, субъекты должны согласиться на использование 2 методов контрацепции, причем 1 метод является высокоэффективным, а другой – либо высокоэффективным, либо менее эффективным, как указано ниже:

ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

• Мужские презервативы со спермицидом
• Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные спирали (ВМС), такие как Мирена®, субъектом WOCBP или партнером субъекта WOCBP мужского пола. Женские партнеры мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемых методов контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат.
• Негормональные ВМС, такие как ParaGard®
• Перевязка маточных труб
• Вазэктомия
• Полное воздержание ПРИМЕЧАНИЕ. Полное воздержание определяется как полное воздержание от гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов.

Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

МЕНЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

• Диафрагма со спермицидом
• Цервикальный колпачок со спермицидом
• Вагинальная губка
• Мужской презерватив без спермицида
• Таблетки, содержащие только прогестин, субъектом WOCBP или партнером субъекта WOCBP мужского пола
• Женский презерватив
• ПРИМЕЧАНИЕ. Нельзя использовать одновременно мужской и женский презервативы.

Критерий исключения:

a) Исключения по целевому заболеванию i) Субъекты с ECOG PS ≥ 2 ii) Субъекты с нелеченными метастазами в ЦНС исключены. Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС проходят лечение или субъекты неврологически вернулись к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 2 недель до регистрации. Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалент).

iii) Субъекты с карциноматозным менингитом исключаются. iv) Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 недель. b) История болезни и сопутствующие заболевания. i) Субъекты с известным активным, известным или предполагаемым аутоиммунным заболеванием, которое исследователь считает значительным. лечение либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.

iii) Субъекты, которые ранее получали терапию антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CT137 или анти-CTLA-4, включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток, или пути контрольных точек iv) Субъекты с интерстициальным заболеванием легких. v) Другое активное злокачественное новообразование, требующее одновременного вмешательства. vi) Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, эндометрия, дисплазии шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, за исключением случаев полного ремиссия была достигнута по крайней мере за 1 год до включения в исследование И в течение периода исследования не требуется дополнительной терапии vii) любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, введение исследуемого препарата или может ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию viii) Все токсические эффекты, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме алопеции и утомляемости, должны быть разрешены до степени 1 (NCI CTCAE, версия 5) или до исходного уровня до начала исследования. лекарство ix) Субъекты должны оправиться от последствий серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого лечения x) известное злоупотребление алкоголем или наркотиками