Une étude pour l'identification d'un biomarqueur immunitaire prédictif pour le traitement par atezolizumab chez les patients atteints de NSCLC

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé

   a) Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles.

2. Population cible

   1. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
   2. Sujets atteints d'un CPNPC histologiquement ou cytologiquement documenté qui présentaient une maladie de stade IIIB/stade IV et qui ont rechuté après un traitement pour une maladie de stade IIIB/stade IV suite à une chimiothérapie, une radiothérapie ou une résection chirurgicale.
   3. Les sujets doivent avoir une progression ou une récidive de la maladie pendant ou après au moins 1 traitement systémique pour une maladie avancée ou métastatique.

   i) Chaque ligne de traitement subséquente doit être précédée d'une progression de la maladie. ii) Les sujets qui ont reçu une radiochimiothérapie adjuvante, néoadjuvante ou définitive contenant du platine administrée pour une maladie localement avancée et qui ont développé une maladie récurrente (locale ou métastatique) dans les 6 mois suivant la fin du traitement sont éligibles.

   iii) Les sujets atteints d'une maladie récurrente > 6 mois après avoir terminé une radiochimiothérapie adjuvante, néoadjuvante ou définitive contenant du platine administrée pour une maladie localement avancée, qui ont également progressé par la suite pendant ou après un traitement systémique administré pour traiter la récidive, sont éligibles.

   d) Une chimiothérapie ou un traitement TKI antérieur doit avoir été terminé au moins 1 semaine avant l'administration du médicament à l'étude. Tous les EI dus à une chimiothérapie ou une immunothérapie antérieure sont soit revenus à la ligne de base, soit stabilisés.

   e) La radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude.

   f) Les sujets sont éligibles si les métastases du SNC sont traitées ou si les sujets sont revenus neurologiquement à la ligne de base (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 14 jours avant l'inscription. De plus, les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous dose stable ou dose décroissante de ≤ 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent) g) Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants avant le début du traitement : ii) Neutrophiles ≥1500/µL iii) Plaquettes ≥ 100 X10³/µL iv) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL v) Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) > 40 mL/minute (selon la formule Cockcroft/Gault)

(1). Femme ClCr= [(140- âge en années) X poids en kg X 0,85) ÷ (72 X créatinine sérique en mg/dL)] (2). Homme ClCr= [(140- âge en années) X poids en kg X 1,00) ÷ (72 X créatinine sérique en mg/dL)] vi) AST et ALT ≤ 3 X LSN (dans le cas de patients présentant des métastases hépatiques, AST (GOT) et ALT (GPT) ≤ 5,0 fois la limite supérieure de la normale) vii) Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) h) Sujets de type I le diabète sucré, l'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant un remplacement hormonal, le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou des affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.

i) Les sujets avec un résultat d'immunohistochimie (IHC) PD-L1 disponible pourraient être inscrits quels que soient les résultats de l'IHC PD-L1.

j) Réinscription du sujet : cette étude permet la réinscription d'un sujet qui a interrompu l'étude en raison d'un échec avant le traitement (c'est-à-dire que le sujet n'a pas été traité). En cas de réinscription, le sujet doit être re-consentement.

3. Âge et statut reproductif

1. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans
2. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
3. Les femmes ne doivent pas allaiter
4. WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement par l'atezolizumab plus 5 demi-vies d'atezolizumab (5 x demi-vie = 135 jours) plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 165 jours ou 24 semaines après la fin du traitement.
5. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement par l'atezolizumab plus 5 demi-vies du médicament à l'étude (135 jours) plus 90 jours (durée du renouvellement des spermatozoïdes) pendant une période total de 32 semaines après la fin du traitement.
6. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, elles doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.

Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de 2 méthodes de contraception, 1 méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace, comme indiqué ci-dessous :

DES MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES

• Préservatifs masculins avec spermicide
• Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) tels que Mirena® par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin. Les partenaires féminines des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l'une des méthodes de contraception acceptables car elles ne recevront pas le médicament à l'étude.
• DIU non hormonaux, tels que ParaGard®
• Ligature des trompes
• Vasectomie
• Abstinence complète REMARQUE : L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et constitue une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude.

Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.

MÉTHODES DE CONTRACEPTION MOINS EFFICACES

• Diaphragme avec spermicide
• Cape cervicale avec spermicide
• Éponge vaginale
• Préservatif masculin sans spermicide
• Pilules progestatives par sujet WOCBP ou partenaire WOCBP du sujet masculin
• Préservatif féminin
• REMARQUE : Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

Critère d'exclusion:

a) Exceptions de la maladie cible i) Sujets avec ECOG PS ≥ 2 ii) Les sujets avec des métastases du SNC non traitées sont exclus. Les sujets sont éligibles si les métastases du SNC sont traitées ou si les sujets sont revenus neurologiquement à l'état initial (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 2 semaines avant l'inscription. De plus, les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).

iii) Les sujets atteints de méningite carcinomateuse sont exclus iv) Les sujets avec une espérance de vie < 6 semaines b) Les antécédents médicaux et les maladies concomitantes i) Les sujets avec une maladie auto-immune active connue, connue ou suspectée que l'investigateur considère comme significative ii) Les sujets avec une condition nécessitant une traitement avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

iii) Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CT137 ou anti-CTLA-4, y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou voies de contrôle iv) Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle. v) Autres tumeurs malignes actives nécessitant une intervention concomitante vi) Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, endométrial, cervical/dysplasie, mélanome ou sein) sont exclus à moins qu'une analyse complète la rémission a été obtenue au moins 1 an avant l'entrée à l'étude ET aucun traitement supplémentaire n'est requis pendant la période d'étude vii) Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, l'administration du médicament à l'étude, ou nuirait à la capacité du sujet à recevoir le traitement du protocole viii) Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autres que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 5) ou au niveau de référence avant l'administration de l'étude ix) Les sujets doivent s'être remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude x) Abus connu d'alcool ou de drogues