Inriktning på cellulär senescens med senolytika för att förbättra skeletthälsa hos äldre människor

Inklusionskriterier:

• Kan och vill ge informerat samtycke.
• Normala postmenopausala kvinnor
• Ålder ≥70 år

Exklusions kriterier:

• Hemoglobin A1c ≥8,0 %
• Onormala screeninglabb (se nedan)
• Förekomst av betydande lever- eller njursjukdom
• Närvaro av hjärtsvikt
• Malignitet (inklusive myelom)
• Malabsorption, inklusive gastric bypass/reduktion, Crohns sjukdom
• Patienter som är diabetiker och på insulin, sulfonureider eller SGLT2-hämmare. Enbart diabetes eller användning av metformin är inte skäl för uteslutning.
• Hypertyreos
• Akromegali
• Cushings syndrom
• Hypopituitarism
• Försökspersoner med fraktur under de senaste sex månaderna

• Genomgår behandling med mediciner som påverkar benomsättningen, inklusive följande:

  • adrenokortikosteroider (> 3 månader när som helst eller > 10 dagar under föregående år), antikonvulsiv behandling (inom föregående år),
  • kalciumtillskott på > 1200 mg/d (inom de föregående 3 månaderna),
  • bisfosfonater (inom de senaste 3 åren),
  • denosumab,
  • östrogen (E) terapi eller behandling med en selektiv E-receptormodulator eller teriparatid (inom det senaste året)
  • β-blockerare
• QTc >450 msek
• Oförmåga att ge samtycke
• Oförmåga att tolerera oral medicinering
• eGFR
• Patienter på terapeutiska doser av antikoagulantia (t.ex. warfarin, heparin, lågmolekylärt heparin, faktor Xa-hämmare, etc)
• Försökspersoner med hypovitaminos D (25-hydroxivitamin D [25(OH)D]
• Personer som tar antiarytmiska läkemedel som är kända för att orsaka QTc-förlängning
• Personer som tagit potentiellt senolytiska medel under de senaste 6 månaderna: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine eller Navitoclax
• Försökspersoner som för närvarande tar läkemedel som inducerar cellulär åldrande: alkyleringsmedel, antracykliner, platiner, annan kemoterapi
• Försökspersoner som tar H2-antagonister
• Tyrosinkinashämmarebehandling
• Försökspersoner som inte har en PBTL p16INK4a mRNA-expressionsnivå >95 percentil av unga kvinnliga kontroller (denna cut-off visas med den prickade linjen i fig. 6)
• Känd överkänslighet eller allergi mot Dasatinib, Quercetin eller Fisetin
• Försökspersoner som tar följande antimikrobiella medel: Aminoglykosider, Azol-svampmedel (flukonazol, mikonazol, vorikonazol, itrakonazol), makrolider (klaritromycin, erytromycin), antivirala medel (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir),
• Försökspersoner som tar följande andra läkemedel om de inte kan hållas i minst 2 dagar före och under administrering av Fisetin: digoxin, litium, alla statiner, repaglidin, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, metotrexat, kortikosteroider, eluxadolin, eltrombopag, nitroglycerin, pioglitazon, glyburid, enzalutamid, ezetimib, kolchicin, imatinib, cyklosporin, tacolimus, sirolimus, karbamazepin, flekainid, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, teofyllin, teofyllin, warklofarin, full dos heoxidaxin, clofarin, heoxidoxin, venoxidoxin, clofarin, heoxidoxin, venoxidoxin, clofarins tizanidin, atomoxetin, vorikonazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, klozapin, cyklobensaprin, mexiletin, olanzapin, ondansetron, riluzol,
• Personer som tar mediciner som är känsliga för substrat eller substrat med ett smalt terapeutiskt intervall för CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6 eller starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 (t.ex. ciklosporin, takrolimus eller sirolimus). Om svampdödande medel är absolut nödvändiga ur ett infektionssjukdomsperspektiv, kommer de att tillåtas endast om nivåerna är terapeutiska.
• Försökspersoner som tar starka hämmare av CYP3A4
• Patienter som behandlas med trombocythämmande medel (Clopidogrel [Plavix]; Dipyridamol + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Ticlopidine [Ticlid] eller Annat) som inte kan eller vill minska eller fortsätta behandlingen före och under studien läkemedelsdoseringsperioder. Försökspersoner kan fortsätta sin tidigare kur mellan studieläkemedlets doseringsperioder.
• Försökspersoner på kinolonantibiotisk behandling för behandling eller för att förebygga infektioner inom tio dagar.
• Försökspersoner som tar protonpumpshämmare och är ovilliga att avbryta behandlingen i två dagar före och under studieläkemedlets doseringsperioder.
• Patienter med kliniskt tydlig vätskeretention
• Försökspersoner med tecken på höger hjärtbelastning på EKG
• Patienter med en historia av pulmonell hypertoni
• Försökspersoner med onormalt fullständigt blodvärde (kliniskt obetydliga förändringar skulle vara acceptabla baserat på utredarnas bedömning)
• Närvaro av något tillstånd som utredaren tror skulle utsätta försökspersonen i riskzonen eller skulle hindra försökspersonen från att framgångsrikt slutföra alla aspekter av rättegången.