Cílení na buněčnou stárnutí pomocí senolytik ke zlepšení zdraví kostry u starších lidí

Kritéria pro zařazení:

• Schopný a ochotný poskytnout informovaný souhlas.
• Normální ženy po menopauze
• Věk ≥70 let

Kritéria vyloučení:

• Hemoglobin A1c ≥8,0 %
• Abnormální screeningové laboratoře (viz níže)
• Přítomnost významného onemocnění jater nebo ledvin
• Přítomnost srdečního selhání
• Malignita (včetně myelomu)
• Malabsorpce, včetně bypassu / redukce žaludku, Crohnova choroba
• Subjekty, které jsou diabetické a užívají inzulín, sulfonylmočoviny nebo inhibitory SGLT2. Samotný diabetes nebo užívání metforminu nejsou důvodem pro vyloučení.
• Hypertyreóza
• Akromegalie
• Cushingův syndrom
• Hypopituitarismus
• Subjekty se zlomeninou během posledních šesti měsíců

• Podstupování léčby jakýmikoli léky, které ovlivňují kostní obrat, včetně následujících:

  • adrenokortikosteroidy (> 3 měsíce kdykoli nebo > 10 dní v předchozím roce), antikonvulzivní léčba (v předchozím roce),
  • suplementace vápníkem > 1200 mg/den (během předchozích 3 měsíců),
  • bisfosfonáty (během posledních 3 let),
  • denosumab,
  • estrogenová (E) terapie nebo léčba selektivním modulátorem receptoru E nebo teriparatidem (v průběhu minulého roku)
  • β-blokátory
• QTc >450 ms
• Neschopnost poskytnout souhlas
• Neschopnost tolerovat perorální léky
• eGFR
• Subjekty užívající terapeutické dávky antikoagulancií (např. warfarin, heparin, nízkomolekulární heparin, inhibitory faktoru Xa atd.)
• Subjekty s hypovitaminózou D (25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]
• Subjekty užívající antiarytmické léky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QTc
• Subjekty užívající potenciálně senolytické látky během posledních 6 měsíců: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumin nebo Navitoclax
• Subjekty, které v současné době užívají léky, které vyvolávají stárnutí buněk: alkylační činidla, antracykliny, platiny, jiná chemoterapie
• Subjekty užívající antagonisty H2
• Léčba inhibitorem tyrosinkinázy
• Subjekty, které nemají hladinu exprese mRNA PBTL p16INK4a > 95 percentil mladých ženských kontrol (tato hranice je znázorněna tečkovanou čarou na obr. 6)
• Známá přecitlivělost nebo alergie na dasatinib, kvercetin nebo fisetin
• Subjekty užívající následující antimikrobiální látky: aminoglykosidy, azolová antimykotika (flukonazol, mikonazol, vorikonazol, itrakonazol), makrolidy (klaritromycin, erythromycin), antivirotika (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazovir),
• Subjekty užívající následující další léky, pokud nemohou být zadrženy alespoň 2 dny před a během podávání Fisetinu: digoxin, lithium, všechny statiny, repaglidin, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, methotrexát, kortikosteroidy, eluxadolin, eltrombopag, nitroglycerin, pioglitazon, glyburid, enzalutamid, ezetimib, kolchicin, imatinib, cyklosporin, tacolimus, sirolimus, karbamazepin, flekainid, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, theofylin, warfarin, arelthiodogxizin, kloxicimin, celulosa tizanidin, atomoxetin, vorikonazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, klozapin, cyklobenzaprin, mexiletin, olanzapin, ondansetron, riluzol,
• Subjekty užívající léky, které jsou citlivé na substráty nebo substráty s úzkým terapeutickým rozsahem pro CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2D6 nebo silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus nebo sirolimus). Pokud jsou antimykotika absolutně nezbytná z hlediska infekčního onemocnění, pak budou povolena pouze v případě, že jejich hladiny jsou terapeutické.
• Subjekty užívající silné inhibitory CYP3A4
• Subjekty užívající protidestičkové látky (Clopidogrel [Plavix]; Dipyridamol + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Tiklopidin [Ticlid] nebo jiné), kteří nejsou schopni nebo ochotni omezit nebo přerušit léčbu před a během studie období dávkování léků. Subjekty mohou pokračovat ve svém předchozím režimu mezi obdobími dávkování studovaného léku.
• Subjekty na chinolonové antibiotické terapii pro léčbu nebo prevenci infekcí během deseti dnů.
• Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy a neochotné přerušit terapii na dva dny před a během období dávkování studovaného léku.
• Subjekty s klinicky zjevnou retencí tekutin
• Subjekty s důkazem namáhání pravého srdce na EKG
• Subjekty s anamnézou plicní hypertenze
• Subjekty s abnormálním kompletním krevním obrazem (klinicky nevýznamné změny by byly přijatelné na základě úsudku vyšetřovatelů)
• Přítomnost jakéhokoli stavu, o kterém se zkoušející domnívá, že by subjekt vystavil riziku nebo by mu zabránil úspěšně dokončit všechny aspekty studie.