Målretning af cellulær alderdom med senolytika for at forbedre skeletsundheden hos ældre mennesker

Inklusionskriterier:

• Kan og er villig til at give informeret samtykke.
• Normale postmenopausale kvinder
• Alder ≥70 år

Ekskluderingskriterier:

• Hæmoglobin A1c ≥8,0 %
• Unormale screeningslaboratorier (se nedenfor)
• Tilstedeværelse af betydelig lever- eller nyresygdom
• Tilstedeværelse af hjertesvigt
• Malignitet (herunder myelom)
• Malabsorption, herunder gastrisk bypass/reduktion, Crohns sygdom
• Personer, der er diabetikere og på insulin, sulfonylurinstoffer eller SGLT2-hæmmere. Diabetes alene eller brug af metformin er ikke grund til udelukkelse.
• Hyperthyroidisme
• Akromegali
• Cushings syndrom
• Hypopituitarisme
• Personer med fraktur inden for de seneste seks måneder

• Under behandling med medicin, der påvirker knogleomsætningen, herunder følgende:

  • adrenokortikosteroider (> 3 måneder til enhver tid eller > 10 dage inden for det foregående år), antikonvulsiv behandling (inden for det foregående år),
  • calciumtilskud på > 1200 mg/d (inden for de foregående 3 måneder),
  • bisfosfonater (inden for de seneste 3 år),
  • denosumab,
  • østrogen (E) terapi eller behandling med en selektiv E receptor modulator eller teriparatid (inden for det seneste år)
  • β-blokkere
• QTc >450 msek
• Manglende evne til at give samtykke
• Manglende evne til at tolerere oral medicin
• eGFR
• Forsøgspersoner på terapeutiske doser af antikoagulantia (f.eks. warfarin, heparin, lavmolekylær heparin, faktor Xa-hæmmere osv.)
• Personer med hypovitaminose D (25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]
• Personer, der tager antiarytmiske lægemidler, der vides at forårsage QTc-forlængelse
• Personer, der har taget potentielt senolytiske midler inden for de sidste 6 måneder: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine eller Navitoclax
• Personer, der i øjeblikket tager medicin, der inducerer cellulær alderdom: alkyleringsmidler, antracykliner, platiner, anden kemoterapi
• Forsøgspersoner, der tager H2-antagonister
• Tyrosinkinasehæmmerbehandling
• Forsøgspersoner, der ikke har et PBTL p16INK4a-mRNA-ekspressionsniveau >95 percentil af unge kvindelige kontroller (denne afskæring er afbildet med den stiplede linje i fig. 6)
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for Dasatinib, Quercetin eller Fisetin
• Personer, der tager følgende antimikrobielle midler: Aminoglykosider, Azol-svampemidler (fluconazol, miconazol, voriconazol, itraconazol), makrolider (clarithromycin, erythromycin), antivirale midler (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir),
• Personer, der tager følgende andre lægemidler, hvis de ikke kan holdes i mindst 2 dage før og under administration af Fisetin: digoxin, lithium, alle statiner, repaglidin, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, methotrexat, kortikosteroider, eluxadolin, eltrombopag, nitroglycerin, pioglitazon, glyburid, enzalutamid, ezetimibe, colchicin, imatinib, cyclosporin, tacolimus, sirolimus, carbamazepin, flecainid, phenytoin, phenobarbital, rifampicin, theophyllin, theophyllin, clofarin, fulddosis, clofarin, hedogoxin, veneoxin, clofarin, hedogipasin, clofarin, hedogoxin, venoxifen tizanidin, atomoxetin, voriconazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, clozapin, cyclobenzaprin, mexiletin, olanzapin, ondansetron, riluzol,
• Personer, der tager medicin, der er følsomme over for substrater eller substrater med et snævert terapeutisk område for CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6 eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 (f.eks. cyclosporin, tacrolimus eller sirolimus). Hvis svampedræbende midler er absolut nødvendige ud fra et infektionssygdomsperspektiv, vil de kun blive tilladt, hvis niveauerne er terapeutiske.
• Personer, der tager stærke hæmmere af CYP3A4
• Forsøgspersoner på trombocythæmmende midler (Clopidogrel [Plavix]; Dipyridamol + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Ticlopidine [Ticlid] eller Andet), som ikke er i stand til eller uvillige til at reducere eller holde behandlingen forud for og under undersøgelsen lægemiddeldoseringsperioder. Forsøgspersoner kan fortsætte deres tidligere regime mellem studielægemiddeldoseringsperioderne.
• Personer i quinolon-antibiotisk behandling til behandling eller forebyggelse af infektioner inden for ti dage.
• Forsøgspersoner, der tager protonpumpehæmmere og uvillige til at afbryde behandlingen i to dage før og under studiets lægemiddeldoseringsperioder.
• Personer med klinisk tydelig væskeretention
• Personer med tegn på belastning af højre hjerte på EKG
• Personer med en historie med pulmonal hypertension
• Forsøgspersoner med et unormalt komplet blodtal (klinisk ubetydelige ændringer ville være acceptable baseret på efterforskernes vurdering)
• Tilstedeværelse af en hvilken som helst tilstand, efterforskeren mener, ville bringe forsøgspersonen i fare eller ville forhindre forsøgspersonen i at fuldføre alle aspekter af forsøget.