Mirare alla senescenza cellulare con i senolitici per migliorare la salute scheletrica negli esseri umani più anziani

Criterio di inclusione:

• In grado e disposto a fornire il consenso informato.
• Normali donne in postmenopausa
• Età ≥70 anni

Criteri di esclusione:

• Emoglobina A1c ≥8,0%
• Laboratori di screening anormali (vedi sotto)
• Presenza di malattie epatiche o renali significative
• Presenza di scompenso cardiaco
• Neoplasie (compreso il mieloma)
• Malassorbimento, incluso bypass/riduzione gastrica, morbo di Crohn
• Soggetti che sono diabetici e che assumono insulina, sulfoniluree o inibitori SGLT2. Il diabete da solo o l'uso di metformina non sono motivo di esclusione.
• Ipertiroidismo
• Acromegalia
• sindrome di Cushing
• Ipopituitarismo
• Soggetti con una frattura negli ultimi sei mesi

• Sottoporsi a trattamento con farmaci che influenzano il ricambio osseo, inclusi i seguenti:

  • adrenocorticosteroidi (> 3 mesi in qualsiasi momento o > 10 giorni nell'anno precedente), terapia anticonvulsivante (entro l'anno precedente),
  • supplementazione di calcio > 1200 mg/die (nei 3 mesi precedenti),
  • bifosfonati (negli ultimi 3 anni),
  • denosumab,
  • terapia con estrogeni (E) o trattamento con un modulatore selettivo del recettore E o teriparatide (nell'ultimo anno)
  • β-bloccanti
• QTc >450 ms
• Impossibilità di prestare il consenso
• Incapacità di tollerare farmaci per via orale
• eGFR
• Soggetti che assumono dosi terapeutiche di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina, eparina a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa, ecc.)
• Soggetti con ipovitaminosi D (25-idrossivitamina D [25(OH)D]
• Soggetti che assumono farmaci antiaritmici noti per causare il prolungamento dell'intervallo QTc
• Soggetti che hanno assunto agenti potenzialmente senolitici negli ultimi 6 mesi: fisetina, quercetina, luteolina, dasatinib, piperlongumina o navitoclax
• Soggetti che attualmente assumono farmaci che inducono la senescenza cellulare: agenti alchilanti, antracicline, platini, altri chemioterapici
• Soggetti che assumono antagonisti H2
• Terapia con inibitori della tirosina chinasi
• Soggetti che non hanno un livello di espressione dell'mRNA PBTL p16INK4a >95 percentile di giovani donne di controllo (questo limite è rappresentato dalla linea tratteggiata in Fig. 6)
• Ipersensibilità o allergia nota a Dasatinib, Quercetina o Fisetina
• Soggetti che assumono i seguenti agenti antimicrobici: aminoglicosidi, antimicotici azolici (fluconazolo, miconazolo, voriconazolo, itraconazolo), macrolidi (claritromicina, eritromicina), antivirali (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir), rifampicina
• Soggetti che assumono i seguenti altri farmaci se non possono essere trattenuti per almeno 2 giorni prima e durante la somministrazione di fisetina: digossina, litio, tutte le statine, repaglidina, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, metotrexato, corticosteroidi, eluxadolina, eltrombopag, nitroglicerina, pioglitazone, gliburide, enzalutamide, ezetimibe, colchicina, imatinib, ciclosporina, tacolimus, sirolimus, carbamazepina, flecainide, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, teofillina, warfarin, eparina, ASA a dose piena, clopidogrel, celecoxib, desipramina, tioridazina, venlafaxina, tizanidina, atomoxetina, voriconazolo, citalopram, diazepam, escitalopram, propranololo, clozapina, ciclobenzaprina, mexiletina, olanzapina, ondansetron, riluzolo,
• Soggetti che assumono farmaci sensibili a substrati o substrati con un intervallo terapeutico ristretto per CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2D6 o forti inibitori o induttori di CYP3A4 (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus o sirolimus). Se gli antimicotici sono assolutamente necessari dal punto di vista delle malattie infettive, saranno consentiti solo se i livelli sono terapeutici.
• Soggetti che assumono forti inibitori del CYP3A4
• Soggetti che assumono agenti antipiastrinici (Clopidogrel [Plavix]; Dipiridamolo + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Ticlopidina [Ticlid] o Altro) che non sono in grado o non vogliono ridurre o sospendere la terapia prima e durante lo studio periodi di somministrazione del farmaco. I soggetti possono continuare il loro regime precedente tra i periodi di somministrazione del farmaco in studio.
• Soggetti in terapia con antibiotici chinolonici per il trattamento o per la prevenzione di infezioni entro dieci giorni.
• Soggetti che assumono inibitori della pompa protonica e non disposti a interrompere la terapia per due giorni prima e durante i periodi di somministrazione del farmaco in studio.
• Soggetti con ritenzione di liquidi clinicamente evidente
• Soggetti con evidenza di affaticamento del cuore destro all'ECG
• Soggetti con una storia di ipertensione polmonare
• Soggetti con un emocromo completo anormale (i cambiamenti clinicamente insignificanti sarebbero accettabili in base al giudizio degli investigatori)
• Presenza di qualsiasi condizione che l'Investigatore ritenga metterebbe a rischio il soggetto o precluderebbe al soggetto il completamento con successo di tutti gli aspetti della sperimentazione.