Centrarse en la senescencia celular con senolíticos para mejorar la salud esquelética en humanos mayores

Criterios de inclusión:

• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado.
• Mujeres posmenopáusicas normales
• Edad ≥70 años

Criterio de exclusión:

• Hemoglobina A1c ≥8,0%
• Laboratorios de detección anormales (ver más abajo)
• Presencia de enfermedad hepática o renal significativa
• Presencia de insuficiencia cardiaca
• Neoplasia maligna (incluido el mieloma)
• Malabsorción, incluyendo bypass/reducción gástrica, enfermedad de Crohn
• Sujetos que son diabéticos y que reciben insulina, sulfonilureas o inhibidores de SGLT2. La diabetes sola o el uso de metformina no son motivos de exclusión.
• Hipertiroidismo
• Acromegalia
• Síndrome de Cushing
• hipopituitarismo
• Sujetos con una fractura en los últimos seis meses

• Someterse a tratamiento con cualquier medicamento que afecte el recambio óseo, incluidos los siguientes:

  • adrenocorticosteroides (> 3 meses en cualquier momento o > 10 días en el año anterior), terapia anticonvulsiva (en el año anterior),
  • suplementos de calcio de > 1200 mg/d (dentro de los 3 meses anteriores),
  • bisfosfonatos (en los últimos 3 años),
  • denosumab,
  • terapia de estrógeno (E) o tratamiento con un modulador selectivo del receptor E, o teriparatida (en el último año)
  • β-bloqueadores
• QTc >450 ms
• Incapacidad para dar consentimiento
• Incapacidad para tolerar la medicación oral.
• eGFR
• Sujetos en dosis terapéuticas de anticoagulantes (p. warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa, etc.)
• Sujetos con hipovitaminosis D (25-hidroxivitamina D [25(OH)D]
• Sujetos que toman medicamentos antiarrítmicos que se sabe que causan la prolongación del intervalo QTc
• Sujetos que toman agentes potencialmente senolíticos en los últimos 6 meses: fisetina, quercetina, luteolina, dasatinib, piperlongumina o navitoclax
• Sujetos que actualmente toman medicamentos que inducen la senescencia celular: agentes alquilantes, antraciclinas, platinos, otra quimioterapia
• Sujetos que toman antagonistas H2
• Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa
• Sujetos que no tenían un nivel de expresión de ARNm de PBTL p16INK4a > percentil 95 de los controles femeninos jóvenes (este límite se representa mediante la línea de puntos en la Fig. 6)
• Hipersensibilidad conocida o alergia a dasatinib, quercetina o fisetina
• Sujetos que toman los siguientes agentes antimicrobianos: aminoglucósidos, antifúngicos azoles (fluconazol, miconazol, voriconazol, itraconazol), macrólidos (claritromicina, eritromicina), antivirales (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir), rifampicina
• Sujetos que toman los siguientes otros medicamentos si no pueden suspenderse durante al menos 2 días antes y durante la administración de Fisetin: digoxina, litio, todas las estatinas, repaglidina, bosentan, gemfibrozilo, olmesartán, enalapril, valsartán, metotrexato, corticosteroides, eluxadolina, eltrombopag, nitroglicerina, pioglitazona, gliburida, enzalutamida, ezetimiba, colchicina, imatinib, ciclosporina, tacolimus, sirolimus, carbamazepina, flecainida, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, teofilina, warfarina, heparina, dosis completa de AAS, clopidogrel, celecoxib, desipramina, tioridazina, venlafaxina, tizanidina, atomoxetina, voriconazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, clozapina, ciclobenzaprina, mexiletina, olanzapina, ondansetrón, riluzol,
• Sujetos que toman medicamentos que son sensibles a sustratos o sustratos con un rango terapéutico estrecho para CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2D6 o inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, tacrolimus o sirolimus). Si los antifúngicos son absolutamente necesarios desde la perspectiva de una enfermedad infecciosa, solo se permitirán si los niveles son terapéuticos.
• Sujetos que toman inhibidores fuertes de CYP3A4
• Sujetos con agentes antiplaquetarios (Clopidogrel [Plavix]; Dipiridamol + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Ticlopidina [Ticlid] u Otros) que no pueden o no quieren reducir o suspender el tratamiento antes y durante el estudio periodos de dosificación de fármacos. Los sujetos pueden continuar con su régimen anterior entre los períodos de dosificación del fármaco del estudio.
• Sujetos en terapia con antibióticos de quinolona para el tratamiento o para la prevención de infecciones dentro de los diez días.
• Sujetos que toman inhibidores de la bomba de protones y no desean interrumpir la terapia dos días antes y durante los períodos de dosificación del fármaco del estudio.
• Sujetos con retención de líquidos clínicamente evidente
• Sujetos con evidencia de tensión cardíaca derecha en el ECG
• Sujetos con antecedentes de hipertensión pulmonar
• Sujetos con un conteo sanguíneo completo anormal (los cambios clínicamente insignificantes serían aceptables según el juicio de los investigadores)
• Presencia de cualquier condición que el investigador crea que pondría al sujeto en riesgo o le impediría completar con éxito todos los aspectos del ensayo.