Målretting av cellulær alderdom med senolytika for å forbedre skjeletthelsen hos eldre mennesker

Inklusjonskriterier:

• Kan og er villig til å gi informert samtykke.
• Normale postmenopausale kvinner
• Alder ≥70 år

Ekskluderingskriterier:

• Hemoglobin A1c ≥8,0 %
• Unormale screeninglaboratorier (se nedenfor)
• Tilstedeværelse av betydelig lever- eller nyresykdom
• Tilstedeværelse av hjertesvikt
• Malignitet (inkludert myelom)
• Malabsorpsjon, inkludert gastrisk bypass/reduksjon, Crohns sykdom
• Personer som er diabetikere og bruker insulin, sulfonylurea eller SGLT2-hemmere. Diabetes alene eller bruk av metformin er ikke grunnlag for eksklusjon.
• Hypertyreose
• Akromegali
• Cushings syndrom
• Hypopituitarisme
• Personer med brudd i løpet av de siste seks månedene

• Gjennomgår behandling med medisiner som påvirker beinomsetningen, inkludert følgende:

  • adrenokortikosteroider (> 3 måneder til enhver tid eller > 10 dager i løpet av det foregående året), antikonvulsiv behandling (i løpet av det foregående året),
  • kalsiumtilskudd på > 1200 mg/d (i løpet av de foregående 3 månedene),
  • bisfosfonater (i løpet av de siste 3 årene),
  • denosumab,
  • østrogen (E) terapi eller behandling med en selektiv E-reseptormodulator, eller teriparatid (i løpet av det siste året)
  • β-blokkere
• QTc >450 msek
• Manglende evne til å gi samtykke
• Manglende evne til å tolerere orale medisiner
• eGFR
• Personer på terapeutiske doser av antikoagulantia (f.eks. warfarin, heparin, lavmolekylært heparin, faktor Xa-hemmere, etc)
• Personer med hypovitaminose D (25-hydroksyvitamin D [25(OH)D]
• Personer som tar antiarytmiske medisiner kjent for å forårsake QTc-forlengelse
• Personer som har tatt potensielt senolytiske midler i løpet av de siste 6 månedene: Fisetin, Quercetin, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine eller Navitoclax
• Personer som for tiden tar medikamenter som induserer cellulær senescens: alkyleringsmidler, antracykliner, platiner, annen kjemoterapi
• Personer som tar H2-antagonister
• Tyrosinkinasehemmerbehandling
• Forsøkspersoner som ikke har et PBTL p16INK4a mRNA-ekspresjonsnivå >95 persentil av unge kvinnelige kontroller (denne grensen er avbildet med den stiplede linjen i fig. 6)
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot Dasatinib, Quercetin eller Fisetin
• Personer som tar følgende antimikrobielle midler: Aminoglykosider, Azol-soppmidler (flukonazol, mikonazol, voriconazol, itrakonazol), makrolider (klaritromycin, erytromycin), antivirale midler (nelfinavir, indinavir, sakinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir),
• Personer som tar følgende andre legemidler hvis de ikke kan holdes i minst 2 dager før og under administrering av Fisetin: digoksin, litium, alle statiner, repaglidin, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, metotreksat, kortikosteroider, eluksadolin, eltrombopag, nitroglyserin, pioglitazon, glyburid, enzalutamid, ezetimibe, kolkisin, imatinib, cyklosporin, tacolimus, sirolimus, karbamazepin, flekainid, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, teofyllin, clofarin, full ASA, clofarin, dooksydaxin, clofarin, hedoksipamin, clofarin, dooksydaxin, venoksydoxin, tizanidin, atomoksetin, vorikonazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, klozapin, cyklobenzaprin, mexiletin, olanzapin, ondansetron, riluzol,
• Personer som tar medisiner som er følsomme overfor substrater eller substrater med et smalt terapeutisk område for CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2D6 eller sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 (f.eks. ciklosporin, takrolimus eller sirolimus). Hvis soppdrepende midler er absolutt nødvendige fra et infeksjonssykdomsperspektiv, vil de bare tillates hvis nivåene er terapeutiske.
• Personer som tar sterke hemmere av CYP3A4
• Pasienter på blodplatehemmende midler (Clopidogrel [Plavix]; Dipyridamol + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Ticlopidine [Ticlid] eller andre) som ikke er i stand til eller ønsker å redusere eller holde på behandlingen før og under studien medikamentdoseringsperioder. Forsøkspersoner kan fortsette sitt tidligere regime mellom studiemedisinsdoseringsperioder.
• Personer på kinolonantibiotisk behandling for behandling eller forebygging av infeksjoner innen ti dager.
• Pasienter som tar protonpumpehemmere og ikke vil avbryte behandlingen i to dager før og under studiens medikamentdoseringsperiode.
• Personer med klinisk tydelig væskeretensjon
• Personer med tegn på belastning av høyre hjerte på EKG
• Personer med en historie med pulmonal hypertensjon
• Forsøkspersoner med et unormalt fullstendig blodtall (klinisk ubetydelige endringer vil være akseptable basert på etterforskernes vurdering)
• Tilstedeværelse av en tilstand etterforskeren mener vil sette forsøkspersonen i fare eller hindre forsøkspersonen i å fullføre alle aspekter av rettssaken.