Visando a senescência celular com senolíticos para melhorar a saúde esquelética em humanos mais velhos

Critério de inclusão:

• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado.
• Mulheres pós-menopáusicas normais
• Idade ≥70 anos

Critério de exclusão:

• Hemoglobina A1c ≥8,0%
• Laboratórios de triagem anormais (veja abaixo)
• Presença de doença hepática ou renal significativa
• Presença de insuficiência cardíaca
• Malignidade (incluindo mieloma)
• Má absorção, incluindo redução/bypass gástrico, doença de Crohn
• Indivíduos diabéticos e em uso de insulina, sulfoniluréias ou inibidores de SGLT2. Diabetes sozinho ou uso de metformina não são motivos de exclusão.
• hipertireoidismo
• Acromegalia
• Síndrome de Cushing
• hipopituitarismo
• Indivíduos com fratura nos últimos seis meses

• Em tratamento com qualquer medicamento que afete a remodelação óssea, incluindo os seguintes:

  • adrenocorticosteróides (> 3 meses em qualquer momento ou > 10 dias no ano anterior), terapia anticonvulsivante (no ano anterior),
  • suplementação de cálcio de > 1200 mg/d (nos últimos 3 meses),
  • bisfosfonatos (nos últimos 3 anos),
  • denosumabe,
  • terapia com estrogênio (E) ou tratamento com um modulador seletivo do receptor E ou teriparatida (no último ano)
  • β-bloqueadores
• QTc >450 mseg
• Incapacidade de fornecer consentimento
• Incapacidade de tolerar medicação oral
• eGFR
• Indivíduos em doses terapêuticas de anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina, heparina de baixo peso molecular, inibidores do fator Xa, etc.)
• Indivíduos com hipovitaminose D (25-hidroxivitamina D [25(OH)D]
• Indivíduos tomando medicamentos antiarrítmicos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QTc
• Indivíduos que tomaram agentes potencialmente senolíticos nos últimos 6 meses: Fisetina, Quercetina, Luteolina, Dasatinibe, Piperlongumina ou Navitoclax
• Indivíduos que atualmente tomam drogas que induzem a senescência celular: agentes alquilantes, antraciclinas, platina, outros quimioterápicos
• Indivíduos que tomam antagonistas H2
• Terapia com inibidores de tirosina quinase
• Indivíduos que não têm um nível de expressão de mRNA de PBTL p16INK4a > percentil 95 de controles femininos jovens (este corte é representado pela linha pontilhada na Fig. 6)
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a Dasatinibe, Quercetina ou Fisetina
• Indivíduos tomando os seguintes agentes antimicrobianos: Aminoglicosídeos, Antifúngicos azólicos (fluconazol, miconazol, voriconazol, itraconazol), Macrólidos (claritromicina, eritromicina), Antivirais (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir), Rifampicina
• Indivíduos que tomam os seguintes outros medicamentos, se não puderem ser suspensos por pelo menos 2 dias antes e durante a administração de Fisetin: digoxina, lítio, todas as estatinas, repaglidina, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, metotrexato, corticosteróides, eluxadolina, eltrombopag, nitroglicerina, pioglitazona, gliburida, enzalutamida, ezetimiba, colchicina, imatinib, ciclosporina, tacolimus, sirolimus, carbamazepina, flecainida, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, teofilina, varfarina, heparina, dose completa de AAS, clopidogrel, celecoxib, desipramina, tioridazina, venlafaxina, tizanidina, atomoxetina, voriconazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, clozapina, ciclobenzaprina, mexiletina, olanzapina, ondansetron, riluzol,
• Indivíduos que tomam medicamentos sensíveis a substratos ou substratos com uma faixa terapêutica estreita para CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2D6 ou fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus ou sirolimus). Se os antifúngicos forem absolutamente necessários do ponto de vista das doenças infecciosas, eles serão permitidos apenas se os níveis forem terapêuticos.
• Indivíduos tomando inibidores fortes de CYP3A4
• Sujeitos em uso de agentes antiplaquetários (Clopidogrel [Plavix]; Dipiridamol + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Effient]; Ticlopidina [Ticlid] ou outro) que não podem ou não querem reduzir ou suspender a terapia antes e durante o estudo períodos de dosagem de medicamentos. Os indivíduos podem continuar seu regime anterior entre os períodos de dosagem do medicamento do estudo.
• Indivíduos em terapia com antibióticos quinolonas para tratamento ou prevenção de infecções dentro de dez dias.
• Indivíduos que tomam inibidores da bomba de prótons e não desejam interromper a terapia por dois dias antes e durante os períodos de dosagem do medicamento do estudo.
• Indivíduos com retenção de líquidos clinicamente evidente
• Indivíduos com evidência de tensão cardíaca direita no ECG
• Indivíduos com história de hipertensão pulmonar
• Indivíduos com hemograma completo anormal (alterações clinicamente insignificantes seriam aceitáveis ​​com base no julgamento dos investigadores)
• A presença de qualquer condição que o Investigador acredite que colocaria o sujeito em risco ou impediria o sujeito de concluir com sucesso todos os aspectos do estudo.