Cibler la sénescence cellulaire avec des sénolytiques pour améliorer la santé du squelette chez les personnes âgées

Critère d'intégration:

• Capable et désireux de fournir un consentement éclairé.
• Femmes ménopausées normales
• Âgé ≥70 ans

Critère d'exclusion:

• Hémoglobine A1c ≥8,0 %
• Laboratoires de dépistage anormaux (voir ci-dessous)
• Présence d'une maladie hépatique ou rénale importante
• Présence d'insuffisance cardiaque
• Malignité (y compris myélome)
• Malabsorption, y compris pontage / réduction gastrique, maladie de Crohn
• Sujets diabétiques et sous insuline, sulfonylurées ou inhibiteurs du SGLT2. Le diabète seul ou l'utilisation de metformine ne sont pas des motifs d'exclusion.
• Hyperthyroïdie
• Acromégalie
• syndrome de Cushing
• Hypopituitarisme
• Sujets ayant subi une fracture au cours des six derniers mois

• En cours de traitement avec des médicaments qui affectent le remodelage osseux, y compris les suivants :

  • corticostéroïdes (> 3 mois à tout moment ou > 10 jours au cours de l'année précédente), traitement anticonvulsivant (au cours de l'année précédente),
  • supplémentation en calcium > 1200 mg/j (dans les 3 mois précédents),
  • bisphosphonates (au cours des 3 dernières années),
  • dénosumab,
  • Thérapie aux œstrogènes (E) ou traitement avec un modulateur sélectif des récepteurs E, ou tériparatide (au cours de la dernière année)
  • β-bloquants
• QTc > 450 ms
• Incapacité à donner son consentement
• Incapacité à tolérer les médicaments oraux
• DFGe
• Les sujets recevant des doses thérapeutiques d'anticoagulants (par ex. warfarine, héparine, héparine de bas poids moléculaire, inhibiteurs du facteur Xa, etc.)
• Sujets atteints d'hypovitaminose D (25-hydroxyvitamine D [25(OH)D]
• Sujets prenant des médicaments anti-arythmiques connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc
• Sujets prenant des agents potentiellement sénolytiques au cours des 6 derniers mois : Fisétine, Quercétine, Lutéoline, Dasatinib, Piperlongumine ou Navitoclax
• Sujets prenant actuellement des médicaments induisant la sénescence cellulaire : agents alkylants, anthracyclines, platines, autres chimiothérapies
• Sujets prenant des antagonistes H2
• Traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase
• Sujets n'ayant pas un niveau d'expression d'ARNm de PBTL p16INK4a> 95 percentile de jeunes femmes témoins (ce seuil est représenté par la ligne pointillée sur la Fig. 6)
• Hypersensibilité ou allergie connue au dasatinib, à la quercétine ou à la fisétine
• Sujets prenant les agents antimicrobiens suivants : Aminoglycosides, Antifongiques azolés (fluconazole, miconazole, voriconazole, itraconazole), Macrolides (clarithromycine, érythromycine), Antiviraux (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir), Rifampine
• Sujets prenant les autres médicaments suivants s'ils ne peuvent pas être détenus pendant au moins 2 jours avant et pendant l'administration de Fisetin : digoxine, lithium, toutes les statines, répaglidine, bosentan, gemfibrozil, olmésartan, énalapril, valsartan, méthotrexate, corticostéroïdes, eluxadoline, eltrombopag, nitroglycérine, pioglitazone, glyburide, enzalutamide, ézétimibe, colchicine, imatinib, cyclosporine, tacolimus, sirolimus, carbamazépine, flécaïnide, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, théophylline, warfarine, héparine, AAS à dose complète, clopidogrel, célécoxib, désipramine, thioridazine, venlafaxine, tizanidine, atomoxétine, voriconazole, citalopram, diazépam, escitalopram, propranolol, clozapine, cyclobenzaprine, mexilétine, olanzapine, ondansétron, riluzole,
• Sujets prenant des médicaments sensibles aux substrats ou des substrats à marge thérapeutique étroite pour le CYP3A4, le CYP2C8, le CYP2C9 ou le CYP2D6 ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la cyclosporine, le tacrolimus ou le sirolimus). Si les antifongiques sont absolument nécessaires du point de vue des maladies infectieuses, ils ne seront autorisés que si les niveaux sont thérapeutiques.
• Sujets prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• Sujets sous agents antiplaquettaires (Clopidogrel [Plavix] ; Dipyridamole + Asprin [Aggrenox] ; Ticagrelor [Brilinta] ; Prasugrel [Effient] ; Ticlopidine [Ticlid] ou Autre) qui ne peuvent ou ne veulent pas réduire ou suspendre le traitement avant et pendant l'étude périodes de dosage des médicaments. Les sujets peuvent continuer leur régime précédent entre les périodes de dosage du médicament à l'étude.
• Sujets sous antibiothérapie quinolone pour le traitement ou pour la prévention des infections dans les dix jours.
• Sujets prenant des inhibiteurs de la pompe à protons et ne souhaitant pas interrompre le traitement pendant deux jours avant et pendant les périodes de dosage du médicament à l'étude.
• Sujets présentant une rétention hydrique cliniquement évidente
• Sujets présentant des signes de tension cardiaque droite à l'ECG
• Sujets ayant des antécédents d'hypertension pulmonaire
• Sujets avec une numération globulaire complète anormale (des changements cliniquement insignifiants seraient acceptables selon le jugement des enquêteurs)
• La présence de toute condition qui, selon l'investigateur, mettrait le sujet en danger ou empêcherait le sujet de mener à bien tous les aspects de l'essai.