Gericht op cellulaire senescentie met Senolytics om de gezondheid van het skelet bij oudere mensen te verbeteren

Inclusiecriteria:

• In staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven.
• Normale postmenopauzale vrouwen
• Leeftijd ≥70 jaar

Uitsluitingscriteria:

• Hemoglobine A1c ≥8,0%
• Abnormale screeningslabs (zie hieronder)
• Aanwezigheid van significante lever- of nierziekte
• Aanwezigheid van hartfalen
• Maligniteit (inclusief myeloom)
• Malabsorptie, inclusief gastric bypass / reductie, ziekte van Crohn
• Onderwerpen die diabetes hebben en insuline, sulfonylureumderivaten of SGLT2-remmers gebruiken. Alleen diabetes of gebruik van metformine zijn geen redenen voor uitsluiting.
• Hyperthyreoïdie
• Acromegalie
• Het syndroom van Cushing
• Hypopituïtarisme
• Proefpersonen met een fractuur in de afgelopen zes maanden

• Behandeling ondergaan met medicijnen die de botomzetting beïnvloeden, waaronder de volgende:

  • adrenocorticosteroïden (> 3 maanden op elk moment of> 10 dagen in het voorgaande jaar), anticonvulsieve therapie (in het voorgaande jaar),
  • calciumsuppletie van > 1200 mg/d (binnen de voorgaande 3 maanden),
  • bisfosfonaten (in de afgelopen 3 jaar),
  • denosumab,
  • oestrogeentherapie (E) of behandeling met een selectieve E-receptormodulator of teriparatide (in het afgelopen jaar)
  • β-blokkers
• QTc >450 msec
• Onvermogen om toestemming te geven
• Onvermogen om orale medicatie te verdragen
• eGFR
• Proefpersonen die therapeutische doses antistollingsmiddelen gebruiken (bijv. warfarine, heparine, heparine met laag molecuulgewicht, factor Xa-remmers, enz.)
• Proefpersonen met hypovitaminose D (25-hydroxyvitamine D [25(OH)D]
• Proefpersonen die antiaritmica gebruiken waarvan bekend is dat ze QTc-verlenging veroorzaken
• Proefpersonen die in de afgelopen 6 maanden mogelijk senolytica gebruikten: Fisetin, Quercetine, Luteolin, Dasatinib, Piperlongumine of Navitoclax
• Onderwerpen die momenteel medicijnen gebruiken die cellulaire senescentie veroorzaken: alkylerende middelen, anthracyclines, platines, andere chemotherapie
• Onderwerpen die H2-antagonisten gebruiken
• Tyrosinekinaseremmertherapie
• Proefpersonen zonder een PBTL p16INK4a mRNA-expressieniveau >95 percentiel van jonge vrouwelijke controles (deze grens wordt weergegeven door de stippellijn in Fig. 6)
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor Dasatinib, Quercetine of Fisetin
• Proefpersonen die de volgende antimicrobiële middelen gebruiken: aminoglycosiden, azol-antischimmelmiddelen (fluconazol, miconazol, voriconazol, itraconazol), macroliden (claritromycine, erytromycine), antivirale middelen (nelfinavir, indinavir, saquinavir, ritonavir, elbasvir/grazoprevir), rifampicine
• Proefpersonen die de volgende andere geneesmiddelen gebruiken als ze niet gedurende ten minste 2 dagen vóór en tijdens toediening van Fisetin kunnen worden aangehouden: digoxine, lithium, alle statines, repaglidine, bosentan, gemfibrozil, olmesartan, enalapril, valsartan, methotrexaat, corticosteroïden, eluxadoline, eltrombopag, nitroglycerine, pioglitazon, glyburide, enzalutamide, ezetimibe, colchicine, imatinib, cyclosporine, tacolimus, sirolimus, carbamazepine, flecaïnide, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, theofylline, warfarine, heparine, volledige dosis ASA, clopidogrel, celecoxib, desipramine, thioridazine, venlafaxine, tizanidine, atomoxetine, voriconazol, citalopram, diazepam, escitalopram, propranolol, clozapine, cyclobenzaprine, mexiletine, olanzapine, ondansetron, riluzol,
• Proefpersonen die medicijnen gebruiken die gevoelig zijn voor substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik voor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2D6 of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 (bijv. ciclosporine, tacrolimus of sirolimus). Als antischimmelmiddelen absoluut noodzakelijk zijn vanuit het oogpunt van infectieziekten, dan zijn ze alleen toegestaan ​​als de niveaus therapeutisch zijn.
• Proefpersonen die sterke remmers van CYP3A4 gebruiken
• Onderwerpen op plaatjesaggregatieremmers (Clopidogrel [Plavix]; Dipyridamole + Asprin [Aggrenox]; Ticagrelor [Brilinta]; Prasugrel [Efient]; Ticlopidine [Ticlid] of andere) die de therapie voorafgaand aan en tijdens het onderzoek niet kunnen of willen verminderen of onderbreken periodes van medicijndosering. Proefpersonen kunnen hun eerdere regime voortzetten tussen de doseringsperioden van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Onderwerpen die chinolon-antibiotica gebruiken voor behandeling of voor preventie van infecties binnen tien dagen.
• Onderwerpen die protonpompremmers gebruiken en niet bereid zijn de therapie twee dagen voor en tijdens de doseringsperioden van het onderzoeksgeneesmiddel te onderbreken.
• Proefpersonen met klinisch duidelijke vochtretentie
• Proefpersonen met bewijs van rechterhartspanning op ECG
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van pulmonale hypertensie
• Proefpersonen met een abnormaal volledig bloedbeeld (klinisch niet-significante veranderingen zouden acceptabel zijn op basis van het oordeel van de onderzoekers)
• Aanwezigheid van een aandoening die volgens de onderzoeker de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen of zou verhinderen dat de proefpersoon alle aspecten van het onderzoek met succes voltooit.