Nivolumab, Fluorouracil och Interferon Alpha 2B för behandling av icke-operabel fibrolamellär cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter, eller deras vårdnadshavare, måste ge skriftligt informerat samtycke innan behandlingen påbörjas, och patienter under 18 år måste ge sitt samtycke i enlighet med institutionens policy. Patienter med en historia av allvarlig psykiatrisk sjukdom måste bedömas kunna till fullo förstå studiens undersökningskaraktär och riskerna förknippade med behandlingen
• Patienter med histologiskt bekräftad FLHCC (eller med dokumentation av originalbiopsi för diagnos är acceptabelt om tumörvävnad inte är tillgänglig). Bestämningen av resektabilitetsstatus kommer i slutändan att ligga i den kliniska bedömningen av den kirurgiska onkologen och den medicinska onkologen som är involverade i vården av patienten. Definitionen av resektabilitet är som följer: hepatektomi kan uppnå en negativ marginal samtidigt som man bevarar mer än 30 % av den totala beräknade levervolymen, skonar två sammanhängande leversegment och bibehåller vaskulärt inflöde, vaskulärt utflöde och galldränage. Patienter med extrahepatisk sjukdom definieras som att de har icke-opererbar sjukdom
• Patienten måste ha en mätbar sjukdom definierad som en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) och mäter >= 15 mm med konventionella tekniker eller >= 10 mm med mer känsliga tekniker som magnetisk resonanstomografi ( MRT) eller spiral datortomografi (CT).
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS =< 1), eller för patienter under 18 år Karnofsky prestationsstatus på >= 70
• Ingen avancerad cirros, med Child-Pugh A
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000 /mm^3 (inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet)
• Trombocyter >= 100 000 /mm^3 (inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet)
• Hemoglobin > 9,0 g/dL (kan transfunderas eller få epoetin alfa [t.ex. Epogen] för att bibehålla eller överskrida denna nivå) (inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet)
• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dL (inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet)
• Serumkreatinin =< 1,5 gånger den övre gränsen för normal (ULN) eller uppskattad kreatininclearance (CrCL) > 40 ml/min (inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och/eller alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 5 gånger institutionell ULN (inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas
• Kvinnor får inte amma
• WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) från tidpunkten för inskrivningen under hela behandlingen med studieläkemedel plus 5 halveringstider för studieläkemedel plus 30 dagar (längd på ägglossningscykeln) för totalt 5 månader efter avslutad behandling
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedel plus 5 halveringstider för studieläkemedel plus 90 dagar (varaktighet av spermieomsättning) totalt 7 månader efter avslutad behandling

• Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. WOCBP måste dock fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i dessa avsnitt. Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge råd till WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP om användningen av mycket effektiva preventivmetoder, som har en misslyckandefrekvens på < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt. Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där en metod är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv enligt nedan:

  • MYCKET EFFEKTiva preventivmedelsmetoder:

    • Manliga kondomer med spermiedödande medel
    • Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injektioner, implantat och intrauterina anordningar såsom Mirena av WOCBP-patienten eller manliga patientens WOCBP-partner
    • Ickehormonella intrauterina enheter, såsom ParaGard
    • Tubal ligering
    • Vasektomi

    • Fullständig abstinens

      • Fullständig abstinens definieras som fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag och är en acceptabel form av preventivmedel för alla studieläkemedel. Avhållsamhet är endast acceptabelt när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk behandling, abstinensyrket för inträde i en klinisk prövning, metoder efter ägglossning) och abstinenser är inte acceptabla preventivmedel. Försökspersoner som väljer fullständig avhållsamhet behöver inte använda en andra preventivmetod, men kvinnliga försökspersoner måste fortsätta att ha graviditetstest. Godtagbara alternativa metoder för mycket effektiva preventivmedel måste diskuteras i händelse av att försökspersonen väljer att avstå från fullständig abstinens

  • MINDRE EFFEKTIVA preventivmedelsmetoder:

    • Diafragma med spermiedödande medel
    • Cervikal mössa med spermiedödande medel
    • Vaginal svamp
    • Manlig kondom utan spermiedödande medel
    • P-piller med endast gestagen av WOCBP-patienten eller manliga patientens WOCBP-partner

    • Kvinnlig kondom

      • En manlig och kvinnlig kondom får inte användas tillsammans

Exklusions kriterier:

• Alla andra maligniteter från vilka patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 2 år, med undantag för icke-melanom hudcancer eller in situ-karcinom på något ställe
• Patienter som har organallotransplantat
• Patienter som har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada med dåligt läkt sår inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet; eller har ett förväntat behov av större kirurgiska ingrepp under studiens gång (annat än vad som definieras av protokoll). OBS: Patienter kommer att tillåtas börja behandling med cykel 1 dag 1 efter 24 timmar från biopsi före behandling
• Autoimmun sjukdom: patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) exkluderas från denna studie liksom patienter med en historia av autoimmun sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis])
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus eller känt förvärvat immunbristsyndrom
• Varje underliggande medicinskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farligt eller kommer att skymma tolkningen av biverkningar (AE), såsom ett tillstånd som är förknippat med frekvent diarré
• Patienter som har haft en historia av akut divertikulit, bukfistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruktion eller abdominal carcinomatosis som är kända riskfaktorer för tarmperforering
• Patienter som har en primär hjärntumör (exklusive meningiom och andra godartade lesioner), eventuella hjärnmetastaser, leptomeningeal sjukdom, anfallsrubbningar som inte kontrolleras med standardmedicinsk behandling, eller historia av stroke under det senaste året
• Anamnes på allvarlig systemisk sjukdom, inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 12 månaderna, anamnes på hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati, okontrollerad hypertoni (blodtryck > 140/90 mmHg) vid tidpunkten för inskrivningen, New York Heart Association grad II eller större kongestiv hjärtsvikt, instabil symtomatisk arytmi som kräver medicinering (patienter med kronisk förmakarytmi, dvs förmaksflimmer eller paroxysmal supraventrikulär takykardi är berättigade) eller signifikant vaskulär sjukdom eller symtomatisk perifer vaskulär sjukdom
• Patienter som har anamnes på andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller göra patient med hög risk för behandlingskomplikationer
• Patienter som har fått levande eller försvagade virusvacciner inom en månad före påbörjad studieläkemedel

• Patienter som har aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), definierad som att de har ett positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

  • Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) och negativt HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA)-test vid screening, är kvalificerade för studien

• Patienter som har aktiv hepatit C-virus (HCV)-infektion, definierad som att de har ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV-ribonukleinsyra (RNA)-test vid screening

  • HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest
• Patienter som har kliniskt anamnes på koagulopati, blödningsdiates eller trombos under det senaste året
• Patienter som har ett allvarligt, icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Patienter som är gravida (positivt graviditetstest) eller ammar
• Patienter med tidigare ortotrop levertransplantation
• Patienter med cirros och allvarlig syntetisk leverdysfunktion (Child Pugh B-C)
• Patienter får inte ha fått tidigare anticancerbehandling med anti-PD-1 för FLHCC-behandling. Patienter som får någon samtidig systemisk behandling för FLHCC är uteslutna
• Patienter får inte schemaläggas att få ett annat experimentellt läkemedel under denna studie
• Patienter som behöver pågående antikoagulering kommer att exkluderas. Endast aspirin kommer att tillåtas. Pre- och postkirurgisk profylaktisk antikoagulationsbehandling är tillåten
• Patienter får inte behöva total parenteral näring
• Patienter som tar högdos steroid (t.ex. > 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller andra mer potenta immundämpande läkemedel (t.ex. infliximab). Kortikosteroidanvändning är endast tillåten under provdeltagande för biverkningar av grad 3/4 eller överkänslighetsreaktioner
• Alla patienter som inte kan följa de möten som krävs i detta protokoll får inte inkluderas i denna studie