Ниволумаб, фторурацил и интерферон альфа 2В для лечения нерезектабельного фиброламеллярного рака

Критерии включения:

• Пациенты или их законные опекуны должны дать письменное информированное согласие до начала терапии, а пациенты в возрасте до 18 лет должны дать согласие в соответствии с политикой учреждения. Пациенты с серьезными психическими заболеваниями в анамнезе должны быть оценены как способные полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
• Пациенты с гистологически подтвержденным FLHCC (или с документацией оригинальной биопсии для диагностики приемлемы, если опухолевая ткань недоступна). Определение статуса резектабельности в конечном итоге будет зависеть от клинической оценки хирургического онколога и медицинского онколога, занимающихся лечением пациента. Определение резектабельности следующее: гепатэктомия может обеспечить отрицательный край при сохранении более 30% от общего предполагаемого объема печени, сохранении двух смежных печеночных сегментов и сохранении сосудистого притока, сосудистого оттока и желчного оттока. Пациенты с внепеченочным заболеванием определяются как имеющие неоперабельное заболевание.
• Пациент должен иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр для регистрации) и размеры >= 15 мм с помощью обычных методов или >= 10 мм с помощью более чувствительных методов, таких как магнитно-резонансная томография. МРТ) или спиральная компьютерная томография (КТ)
• Общий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS = < 1) или для пациентов в возрасте до 18 лет: статус Карновского >= 70
• Нет выраженного цирроза, класс А по Чайлд-Пью
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3 (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин > 9,0 г/дл (можно переливать или принимать эпоэтин альфа [например, Эпоген] для поддержания или превышения этого уровня) (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN) или расчетный клиренс креатинина (CrCL) > 40 мл/мин (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 раз выше установленной ВГН (в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины не должны кормить грудью
• WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента регистрации в течение продолжительности лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) для в общей сложности 5 месяцев после завершения лечения
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) в общей сложности 7 месяцев после завершения лечения

• Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, WOCBP все же должен пройти тестирование на беременность, как описано в этих разделах. Исследователи должны проконсультировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих активную половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Исследователи должны информировать WOCBP и мужчин, ведущих половую жизнь с WOCBP, об использовании высокоэффективных методов контрацепции, частота неудач которых составляет < 1% в год при постоянном и правильном использовании. Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой – либо высокоэффективным, либо менее эффективным, как указано ниже:

  • ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ:

    • Мужские презервативы со спермицидом
    • Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальное кольцо, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные средства, такие как Мирена, у субъекта WOCBP или партнера мужчины WOCBP
    • Негормональные внутриматочные средства, такие как ParaGard
    • Перевязка маточных труб
    • Вазэктомия

    • Полное воздержание

      • Полное воздержание определяется как полное избегание гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Воздержание допустимо только тогда, когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, воздержание для участия в клинических испытаниях, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

  • МЕНЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ:

    • Диафрагма со спермицидом
    • Цервикальный колпачок со спермицидом
    • Вагинальная губка
    • Мужской презерватив без спермицида
    • Таблетки, содержащие только прогестин, от субъекта WOCBP или партнера мужчины WOCBP

    • Женский презерватив

      • Нельзя использовать мужской и женский презерватив вместе

Критерий исключения:

• Любое другое злокачественное новообразование, от которого у пациента не было признаков болезни в течение менее 2 лет, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ любой локализации.
• Пациенты с аллотрансплантатами органов
• Пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение с плохо зажившей раной в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата; или у вас есть предполагаемая потребность в серьезной хирургической процедуре в ходе исследования (кроме определенных протоколом). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам будет разрешено начать цикл терапии 1 день 1 через 24 часа после биопсии перед лечением.
• Аутоиммунное заболевание: пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) исключаются из этого исследования, как и пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера])
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита
• Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений (НЯ), например, состояние, связанное с частой диареей.
• Пациенты, у которых в анамнезе был острый дивертикулит, абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость или карциноматоз брюшной полости, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.
• Пациенты с первичной опухолью головного мозга (за исключением менингиом и других доброкачественных поражений), любыми метастазами в головной мозг, лептоменингеальными заболеваниями, судорожными расстройствами, не контролируемыми стандартной медикаментозной терапией, или инсультом в анамнезе в течение последнего года.
• История серьезных системных заболеваний, включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение последних 12 месяцев, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе, неконтролируемая гипертензия (артериальное давление > 140/90 мм рт. ст.) на момент включения в исследование, класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или более выраженная застойная сердечная недостаточность, нестабильная симптоматическая аритмия, требующая медикаментозного лечения (пациенты с хронической предсердной аритмией, т. е. фибрилляцией предсердий или пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией, имеют право на участие), или значительное сосудистое заболевание или симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Пациенты, имеющие в анамнезе другие заболевания, метаболическую дисфункцию, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата или могущее повлиять на интерпретацию результатов исследования или субъект с высоким риском осложнений лечения
• Пациенты, получившие какие-либо живые или аттенуированные вирусные вакцины в течение месяца до начала приема исследуемых препаратов.

• Пациенты с активной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) (хронической или острой), определяемой как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

  • Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) и отрицательный результат теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ при скрининге, имеют право на участие в исследовании.

• Пациенты с активной инфекцией вируса гепатита С (ВГС), определяемой как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге

  • Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
• Пациенты с коагулопатией, геморрагическим диатезом или тромбозом в анамнезе в течение последнего года.
• Пациенты с серьезной незаживающей раной, язвой или переломом кости
• Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие
• Пациенты с предшествующей ортотропной трансплантацией печени
• Пациенты с циррозом и тяжелой синтетической дисфункцией печени (Child Pugh B-C)
• Пациенты не должны получать предшествующую противораковую терапию анти-PD-1 для лечения FLHCC. Исключаются пациенты, получающие сопутствующую системную терапию по поводу FLHCC.
• Пациенты не должны планировать прием другого экспериментального препарата во время этого исследования.
• Пациенты, которым требуется постоянная антикоагулянтная терапия, будут исключены. Разрешен будет только аспирин. До и после хирургического вмешательства разрешено профилактическое антикоагулянтное лечение.
• Пациенты не должны нуждаться в полном парентеральном питании.
• Пациенты, принимающие высокие дозы стероидов (например, > 10 мг преднизолона в день или эквивалент) или другие более сильнодействующие иммунодепрессанты (например, инфликсимаб). Использование кортикостероидов будет разрешено только во время участия в исследовании при НЯ степени 3/4 или реакциях гиперчувствительности.
• Любые пациенты, которые не могут соблюдать назначения, требуемые в этом протоколе, не должны быть зарегистрированы в этом исследовании.