Nivolumab, fluorouracilo e interferón alfa 2B para el tratamiento del cáncer fibrolamelar irresecable

Criterios de inclusión:

• Los pacientes, o su tutor legal, deben dar su consentimiento informado por escrito antes de iniciar la terapia, y los pacientes menores de 18 años deben dar su consentimiento de conformidad con las políticas de la institución. Se debe considerar que los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes pueden comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
• Pacientes con FLHCC histológicamente confirmado (o con documentación de biopsia original para el diagnóstico es aceptable si el tejido tumoral no está disponible). La determinación del estado de resecabilidad dependerá en última instancia del juicio clínico del oncólogo quirúrgico y del oncólogo médico involucrado en el cuidado del paciente. La definición de resecabilidad es la siguiente: la hepatectomía puede lograr un margen negativo conservando más del 30 % del volumen hepático total estimado, respetando dos segmentos hepáticos contiguos y manteniendo el flujo de entrada y salida vascular y el drenaje biliar. Los pacientes con enfermedad extrahepática se definen como pacientes con enfermedad irresecable.
• El paciente debe tener una enfermedad medible definida como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) y mide >= 15 mm con técnicas convencionales o >= 10 mm con técnicas más sensibles como la resonancia magnética ( resonancia magnética) o tomografía computarizada (TC) espiral
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS =< 1), o para pacientes menores de 18 años Estado funcional de Karnofsky de >= 70
• Sin cirrosis avanzada, con Child-Pugh A
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000 /mm^3 (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Plaquetas >= 100 000 /mm^3 (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Hemoglobina > 9,0 g/dl (se puede transfundir o recibir epoetina alfa [p. ej., Epogen] para mantener o superar este nivel) (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dL (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Creatinina sérica = < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) > 40 ml/min (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y/o alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) = < 5 veces el ULN institucional (dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio
• Las mujeres no deben estar amamantando
• La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 5 meses después de la finalización del tratamiento
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 semividas de los medicamentos del estudio más 90 días (duración de la renovación de esperma) por un total de 7 meses después de la finalización del tratamiento

• Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo como se describe en estas secciones. Los investigadores aconsejarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos que son sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos, que tienen una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo uno altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo, como se indica a continuación:

  • MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES:

    • Condones masculinos con espermicida
    • Métodos hormonales de anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas orales combinadas, el anillo vaginal, los inyectables, los implantes y los dispositivos intrauterinos como Mirena por el sujeto WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino
    • Dispositivos intrauterinos no hormonales, como ParaGard
    • Ligadura de trompas
    • Vasectomía

    • Abstinencia Completa

      • La abstinencia completa se define como la evitación total de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los fármacos del estudio. La abstinencia sólo es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, profesión de abstinencia para participar en un ensayo clínico, métodos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Se deben discutir métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente efectiva en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia completa.

  • MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS MENOS EFECTIVOS:

    • Diafragma con espermicida
    • capuchón cervical con espermicida
    • esponja vaginal
    • Condón masculino sin espermicida
    • Píldoras de progestágeno solo por sujeto WOCBP o pareja WOCBP del sujeto masculino

    • Condón femenino

      • Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos.

Criterio de exclusión:

• Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier sitio
• Pacientes que tienen aloinjertos de órganos
• Pacientes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática importante con herida mal cicatrizada en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o tiene una necesidad anticipada de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio (aparte de lo definido por el protocolo). NOTA: Los pacientes podrán comenzar la terapia del día 1 del ciclo 1 después de 24 horas de la biopsia previa al tratamiento.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener])
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
• Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa o dificulte la interpretación de los eventos adversos (AA), como una afección asociada con diarrea frecuente.
• Pacientes con antecedentes de diverticulitis aguda, fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal o carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
• Pacientes que tienen un tumor cerebral primario (excluyendo meningiomas y otras lesiones benignas), cualquier metástasis cerebral, enfermedad leptomeníngea, trastornos convulsivos no controlados con la terapia médica estándar o antecedentes de accidente cerebrovascular en el último año
• Antecedentes de enfermedad sistémica grave, incluido infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 12 meses, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, hipertensión no controlada (presión arterial > 140/90 mmHg) en el momento de la inscripción, grado II de la New York Heart Association o mayor insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia sintomática inestable que requiere medicación (son elegibles los pacientes con arritmia auricular crónica, es decir, fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística), o enfermedad vascular significativa o enfermedad vascular periférica sintomática
• Pacientes que tengan antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos del examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que den una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o hacer que el sujeto con alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Pacientes que hayan recibido vacunas virales vivas o atenuadas dentro de un mes antes del inicio de los medicamentos del estudio

• Pacientes que tienen infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección

  • Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) total positiva y una prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB negativa en la selección, son elegibles para el estudio.

• Pacientes que tienen una infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC positiva en la selección

  • La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
• Pacientes con antecedentes clínicos de coagulopatía, diátesis hemorrágica o trombosis en el último año
• Pacientes que tienen una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza
• Pacientes embarazadas (prueba de embarazo positiva) o lactantes
• Pacientes con trasplante hepático ortotrópico previo
• Pacientes con cirrosis y disfunción hepática sintética severa (Child Pugh B-C)
• Los pacientes no deben haber recibido terapia anticancerígena previa con anti-PD-1 para el tratamiento de FLHCC. Se excluyen los pacientes que reciben cualquier tratamiento sistémico concomitante para FLHCC.
• Los pacientes no deben programarse para recibir otro fármaco experimental mientras estén en este estudio.
• Se excluirán los pacientes que requieran anticoagulación continua. Solo se permitirá la aspirina. Se permite el tratamiento anticoagulante profiláctico pre y posquirúrgico
• Los pacientes no deben requerir nutrición parenteral total.
• Pacientes que toman dosis altas de esteroides (p. > 10 mg de prednisona al día o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores más potentes (p. infliximab). El uso de corticosteroides solo se permitirá durante la participación en el ensayo para EA de grado 3/4 o reacciones de hipersensibilidad.
• Cualquier paciente que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe inscribirse en este estudio.