Nivolumab, Fluorouracil en Interferon Alpha 2B voor de behandeling van inoperabele fibrolamellaire kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten, of hun wettelijke voogd, moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de start van de therapie, en patiënten jonger dan 18 jaar moeten toestemming geven in overeenstemming met het beleid van de instelling. Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening moeten in staat worden geacht om het onderzoekskarakter van de studie en de risico's die aan de therapie zijn verbonden volledig te begrijpen
• Patiënten met histologisch bevestigd FLHCC (of met documentatie van originele biopsie voor diagnose is acceptabel als tumorweefsel niet beschikbaar is). De bepaling van de resectabiliteitsstatus zal uiteindelijk liggen in het klinische oordeel van de chirurgisch oncoloog en medisch oncoloog die betrokken zijn bij de zorg voor de patiënt. De definitie van resectabiliteit is als volgt: hepatectomie kan een negatieve marge bereiken terwijl meer dan 30% van het totale geschatte levervolume behouden blijft, waarbij twee aangrenzende leversegmenten worden gespaard en de vasculaire instroom, vasculaire uitstroom en galdrainage behouden blijven. Patiënten met een extrahepatische ziekte worden gedefinieerd als een niet-reseceerbare ziekte
• De patiënt moet een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) en >= 15 mm meet met conventionele technieken of >= 10 mm met meer gevoelige technieken zoals beeldvorming met magnetische resonantie ( MRI) of spiraal computertomografie (CT) scan
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus (ECOG PS =< 1), of voor patiënten jonger dan 18 jaar Karnofsky prestatiestatus van >= 70
• Geen gevorderde cirrose, met Child-Pugh A
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000 /mm^3 (binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Bloedplaatjes >= 100.000 /mm^3 (binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Hemoglobine > 9,0 g/dL (kan worden getransfundeerd of epoëtine alfa [bijv. Epogen] krijgen om dit niveau te handhaven of te overschrijden) (binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dL (binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Serumcreatinine =< 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of geschatte creatinineklaring (CrCL) > 40 ml/min (binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en/of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5 keer institutionele ULN (binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen vanaf het moment van inschrijving voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) voor in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 90 dagen (duur van spermaturnover) voor een totaal van 7 maanden na voltooiing van de behandeling

• Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP moet echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze rubrieken. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden, die bij consequent en correct gebruik een faalpercentage van < 1% per jaar hebben. Proefpersonen moeten minimaal instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of minder effectief is, zoals hieronder vermeld:

  • UITERST EFFECTIEVE ANTICONCEPTIEMETHODEN:

    • Mannencondooms met zaaddodend middel
    • Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injecties, implantaten en spiraaltjes zoals Mirena door een WOCBP-patiënt of een WOCBP-partner van een mannelijke patiënt
    • Niet-hormonale spiraaltjes, zoals ParaGard
    • Afbinding van de eileiders
    • vasectomie

    • Volledige onthouding

      • Volledige onthouding wordt gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen. Onthouding is alleen acceptabel als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische onthouding, belijdenis van onthouding voor deelname aan een klinische proef, methoden na de ovulatie) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Proefpersonen die kiezen voor volledige onthouding hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, maar vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding

  • MINDER EFFECTIEVE CONTRACEPTIEMETHODEN:

    • Diafragma met zaaddodend middel
    • Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel
    • Vaginale spons
    • Mannencondoom zonder zaaddodend middel
    • Pillen met alleen progestageen door WOCBP-proefpersoon of WOCBP-partner van mannelijke proefpersoon

    • Vrouwencondoom

      • Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt

Uitsluitingscriteria:

• Elke andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 2 jaar ziektevrij is, met uitzondering van niet-melanome huidkanker of in situ carcinoom van welke plaats dan ook
• Patiënten met orgaantransplantaten
• Patiënten die een grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel met slecht genezen wond hebben ondergaan binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of een verwachte grote chirurgische ingreep nodig hebben in de loop van het onderzoek (anders dan vastgelegd in het protocol). OPMERKING: Patiënten mogen cyclus 1 dag 1 therapie starten 24 uur na de biopsie voorafgaand aan de behandeling
• Auto-immuunziekte: patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener])
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
• Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van ongewenste voorvallen (AE's) vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree
• Patiënten met een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie of abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie
• Patiënten met een primaire hersentumor (exclusief meningeomen en andere goedaardige laesies), hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte, convulsies die niet onder controle zijn met standaard medische therapie, of een voorgeschiedenis van een beroerte in het afgelopen jaar
• Geschiedenis van ernstige systemische ziekte, inclusief myocardinfarct of onstabiele angina in de afgelopen 12 maanden, geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie, ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk > 140/90 mmHg) op het moment van inschrijving, New York Heart Association graad II of groter congestief hartfalen, onstabiele symptomatische aritmie waarvoor medicatie nodig is (patiënten met chronische atriale aritmie, d.w.z. atriumfibrilleren of paroxismale supraventriculaire tachycardie komen in aanmerking), of significante vasculaire ziekte of symptomatische perifere vasculaire ziekte
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden of de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties
• Patiënten die levende of verzwakte virale vaccins hebben gekregen binnen een maand voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelen

• Patiënten met een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening

  • Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) en een negatieve HBV-desoxyribonucleïnezuurtest (DNA) bij screening, komen in aanmerking voor de studie

• Patiënten met een actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-ribonucleïnezuurtest (RNA) bij screening

  • De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest
• Patiënten met een klinische voorgeschiedenis van coagulopathie, bloedingsdiathese of trombose in het afgelopen jaar
• Patiënten met een ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Patiënten die zwanger zijn (positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geven
• Patiënten met eerdere orthotrope levertransplantatie
• Patiënten met cirrose en ernstige synthetische leverdisfunctie (Child-Pugh B-C)
• Patiënten mogen geen eerdere antikankertherapie met anti-PD-1 voor FLHCC-behandeling hebben gekregen. Patiënten die gelijktijdig systemische therapie voor FLHCC krijgen, zijn uitgesloten
• Patiënten mogen tijdens deze studie niet worden ingepland om een ​​ander experimenteel geneesmiddel te krijgen
• Patiënten die aanhoudende antistolling nodig hebben, worden uitgesloten. Alleen aspirine is toegestaan. Pre- en postoperatieve profylactische antistollingsbehandelingen zijn toegestaan
• Patiënten mogen geen volledige parenterale voeding nodig hebben
• Patiënten die hoge doses steroïden gebruiken (bijv. > 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere krachtigere immuunonderdrukkende medicijnen (bijv. infliximab). Gebruik van corticosteroïden is alleen toegestaan ​​tijdens deelname aan de studie voor graad 3/4 bijwerkingen of overgevoeligheidsreacties
• Patiënten die niet kunnen voldoen aan de in dit protocol vereiste afspraken, mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen