Niwolumab, fluorouracyl i interferon alfa 2B w leczeniu nieoperacyjnego raka włóknisto-płytkowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci lub ich opiekunowie prawni muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem terapii, a pacjenci poniżej 18 roku życia muszą wyrazić zgodę zgodnie z polityką instytucji. Pacjenci z poważnymi chorobami psychicznymi w wywiadzie muszą zostać uznani za zdolnych do pełnego zrozumienia badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym FLHCC (lub z dokumentacją pierwotnej biopsji w celu postawienia diagnozy są dopuszczalne, jeśli tkanka guza jest niedostępna). Określenie statusu resekcji będzie ostatecznie zależeć od oceny klinicznej chirurga onkologa i onkologa medycznego zaangażowanych w opiekę nad pacjentem. Definicja resekcyjności jest następująca: hepatektomia może osiągnąć ujemny margines przy jednoczesnym zachowaniu ponad 30% całkowitej szacowanej objętości wątroby, oszczędzając dwa sąsiednie segmenty wątroby oraz utrzymując dopływ i odpływ naczyń oraz drenaż dróg żółciowych. Pacjenci z chorobą pozawątrobową są definiowani jako pacjenci z chorobą nieoperacyjną
• U pacjenta musi występować mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) i która mierzy >= 15 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu bardziej czułych technik, takich jak obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ( MRI) lub spiralna tomografia komputerowa (CT).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS =< 1) lub dla pacjentów w wieku poniżej 18 lat stan sprawności wg Karnofsky'ego >= 70
• Brak zaawansowanej marskości wątroby, z rozpoznaniem Child-Pugh A
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki >= 100 000 /mm^3 (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina > 9,0 g/dl (można przetoczyć lub otrzymać epoetynę alfa [np. Epogen] w celu utrzymania lub przekroczenia tego poziomu) (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub szacunkowy klirens kreatyniny (CrCL) > 40 ml/min (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5-krotność ULN w placówce (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu włączenia na czas trwania leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) dla łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni (czas obrotu plemników) przez łącznie 7 miesięcy po zakończeniu leczenia

• Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak WOCBP nadal musi przejść testy ciążowe, jak opisano w tych rozdziałach. Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom aktywnym seksualnie z WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Jako minimum, osoby badane muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga wysoce skuteczna lub mniej skuteczna, jak podano poniżej:

  • WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCYJNE:

    • Męskie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym
    • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne, takie jak Mirena, stosowane przez pacjentkę WOCBP lub partnera WOCBP mężczyzny
    • Niehormonalne wkładki wewnątrzmaciczne, takie jak ParaGard
    • Podwiązanie jajowodów
    • Wazektomia

    • Całkowita abstynencja

      • Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest dopuszczalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, zachowanie abstynencji przed przystąpieniem do badania klinicznego, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji

  • MNIEJ SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI:

    • Membrana ze środkiem plemnikobójczym
    • Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
    • Gąbka dopochwowa
    • Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego
    • Pigułki zawierające tylko progestagen przez uczestnika WOCBP lub partnera WOCBP pacjenta płci męskiej

    • Żeńska prezerwatywa

      • Nie wolno używać razem prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet

Kryteria wyłączenia:

• Każdy inny nowotwór złośliwy, od którego pacjent nie chorował przez mniej niż 2 lata, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ o dowolnej lokalizacji
• Pacjenci z alloprzeszczepami narządów
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczny uraz ze słabo zagojoną raną w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; lub mają przewidywaną potrzebę poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania (innego niż określony w protokole). UWAGA: Pacjenci będą mogli rozpocząć cykl 1 dnia 1 terapii po 24 godzinach od biopsji wykonanej przed zabiegiem
• Choroby autoimmunologiczne: pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera])
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności
• Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii badacza spowoduje, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub będzie utrudniać interpretację zdarzeń niepożądanych (AE), takich jak stan związany z częstą biegunką
• Pacjenci z ostrym zapaleniem uchyłków, przetoką brzuszną, perforacją przewodu pokarmowego, ropniem wewnątrzbrzusznym, niedrożnością przewodu pokarmowego lub rakiem jamy brzusznej w wywiadzie, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita
• Pacjenci z pierwotnym guzem mózgu (z wyłączeniem oponiaków i innych łagodnych zmian), przerzutami do mózgu, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, napadami padaczkowymi niekontrolowanymi standardową terapią medyczną lub udarem mózgu w ciągu ostatniego roku
• Historia poważnych chorób ogólnoustrojowych, w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy, historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej, niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi > 140/90 mmHg) w momencie włączenia do badania, stopień II według New York Heart Association lub większa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna objawowa arytmia wymagająca leczenia (pacjenci z przewlekłą arytmią przedsionkową, tj.
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników badania lub sprawić, że pacjenta z grupy wysokiego ryzyka powikłań leczenia
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe lub atenuowane szczepionki wirusowe w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem podawania badanych leków

• Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłym lub ostrym), zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) oraz ujemny wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV podczas badania przesiewowego

• Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie dodatni wynik testu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego

  • Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV
• Pacjenci z kliniczną historią koagulopatii, skazy krwotocznej lub zakrzepicy w ciągu ostatniego roku
• Pacjenci z poważną, niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości
• Pacjenci w ciąży (pozytywny test ciążowy) lub karmiący piersią
• Pacjenci po wcześniejszym ortotropowym przeszczepie wątroby
• Pacjenci z marskością wątroby i ciężką syntetyczną dysfunkcją wątroby (Child Pugh B-C)
• Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać terapii przeciwnowotworowej anty-PD-1 w leczeniu FLHCC. Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jednocześnie jakąkolwiek terapię ogólnoustrojową z powodu FLHCC
• Pacjentom nie wolno planować przyjmowania innego leku eksperymentalnego podczas tego badania
• Pacjenci wymagający ciągłego leczenia przeciwkrzepliwego będą wykluczeni. Dozwolona będzie tylko aspiryna. Dozwolone jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe przed i po zabiegu
• Pacjenci nie mogą wymagać całkowitego żywienia pozajelitowego
• Pacjenci przyjmujący duże dawki steroidów (np. > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna) lub inne silniejsze leki immunosupresyjne (np. infliksymab). Stosowanie kortykosteroidów będzie dozwolone tylko podczas udziału w badaniu w przypadku AE stopnia 3/4 lub reakcji nadwrażliwości
• Żaden pacjent, który nie może dotrzymać terminów wizyt wymaganych w tym protokole, nie może zostać włączony do tego badania