Nivolumab, fluorouracile e interferone alfa 2B per il trattamento del carcinoma fibrolamellare non resecabile

Criterio di inclusione:

• I pazienti, o il loro tutore legale, devono dare il consenso informato scritto prima dell'inizio della terapia e i pazienti di età inferiore ai 18 anni devono dare il consenso in linea con le politiche dell'istituto. I pazienti con una storia di grave malattia psichiatrica devono essere giudicati in grado di comprendere appieno la natura investigativa dello studio e i rischi associati alla terapia
• Pazienti con FLHCC confermato istologicamente (o con documentazione della biopsia originale per la diagnosi è accettabile se il tessuto tumorale non è disponibile). La determinazione dello stato di resecabilità dipenderà in definitiva dal giudizio clinico dell'oncologo chirurgico e dell'oncologo medico coinvolti nella cura del paziente. La definizione di resecabilità è la seguente: l'epatectomia può ottenere un margine negativo preservando più del 30% del volume epatico totale stimato, risparmiando due segmenti epatici contigui e mantenendo l'afflusso vascolare, il deflusso vascolare e il drenaggio biliare. I pazienti con malattia extraepatica sono definiti come affetti da malattia non resecabile
• Il paziente deve avere una malattia misurabile definita come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura >= 15 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tecniche più sensibili come la risonanza magnetica ( risonanza magnetica) o tomografia computerizzata a spirale (TC).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS =< 1), o per i pazienti di età inferiore a 18 anni Performance status di Karnofsky >= 70
• Nessuna cirrosi avanzata, con Child-Pugh A
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000 /mm^3 (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Piastrine >= 100.000 /mm^3 (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Emoglobina > 9,0 g/dL (può essere trasfusa o ricevere epoetina alfa [ad es. Epogen] per mantenere o superare questo livello) (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dL (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance stimata della creatinina (CrCL) > 40 ml/min (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e/o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 5 volte l'ULN istituzionale (entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• Le donne non devono allattare
• Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 7 mesi dopo il completamento del trattamento

• I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, la WOCBP deve comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in queste sezioni. Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci, che hanno un tasso di fallimento <1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace, come elencato di seguito:

  • METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI:

    • Preservativi maschili con spermicida
    • Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini come Mirena da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio
    • Dispositivi intrauterini non ormonali, come ParaGard
    • Legatura delle tube
    • Vasectomia

    • Astinenza completa

      • L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci in studio. L'astinenza è accettabile solo quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, professione di astinenza per l'ingresso in una sperimentazione clinica, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa

  • METODI DI CONTRACCEZIONE MENO EFFICACI:

    • Diaframma con spermicida
    • Cappuccio cervicale con spermicida
    • Spugna vaginale
    • Preservativo maschile senza spermicida
    • Pillole a base di solo progestinico da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto di sesso maschile

    • Preservativo femminile

      • Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma in situ di qualsiasi sede
• Pazienti con allotrapianti di organi
• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa con ferita scarsamente cicatrizzata entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; o hanno una necessità anticipata di intervento chirurgico importante durante il corso dello studio (diverso da quanto definito dal protocollo). NOTA: i pazienti potranno iniziare la terapia del ciclo 1 giorno 1 dopo 24 ore dalla biopsia pre-trattamento
• Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) sono esclusi da questo studio così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener])
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
• Qualsiasi condizione medica sottostante, che secondo il parere dello sperimentatore renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi (AE), come una condizione associata a diarrea frequente
• Pazienti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale o carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale
• Pazienti con tumore cerebrale primario (esclusi meningiomi e altre lesioni benigne), qualsiasi metastasi cerebrale, malattia leptomeningea, disturbi convulsivi non controllati con la terapia medica standard o anamnesi di ictus nell'ultimo anno
• Storia di grave malattia sistemica, incluso infarto miocardico o angina instabile negli ultimi 12 mesi, storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva, ipertensione incontrollata (pressione sanguigna > 140/90 mmHg) al momento dell'arruolamento, grado II della New York Heart Association o maggiore insufficienza cardiaca congestizia, aritmia sintomatica instabile che richiede farmaci (sono idonei i pazienti con aritmia atriale cronica, cioè fibrillazione atriale o tachicardia parossistica sopraventricolare) o malattia vascolare significativa o malattia vascolare periferica sintomatica
• Pazienti con storia di altre malattie, disfunzione metabolica, risultati dell'esame obiettivo o risultati di laboratorio clinici che danno un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze terapeutiche
• - Pazienti che hanno ricevuto vaccini virali vivi o attenuati entro un mese prima dell'inizio dei farmaci in studio

• Pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come positiva al test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening

  • I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi del nucleo dell'epatite B totale (HBcAb) e un test dell'acido desossiribonucleico (DNA) HBV negativo allo screening, sono eleggibili per lo studio

• Pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test positivo dell'acido ribonucleico (RNA) HCV allo screening

  • Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
• Pazienti con anamnesi clinica di coagulopatia, diatesi emorragica o trombosi nell'ultimo anno
• Pazienti che hanno una ferita grave, non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea
• Pazienti in gravidanza (test di gravidanza positivo) o in allattamento
• Pazienti con precedente trapianto di fegato ortotropo
• Pazienti con cirrosi e grave disfunzione epatica sintetica (Child Pugh B-C)
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con anti-PD-1 per il trattamento FLHCC. Sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per FLHCC
• I pazienti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio
• Saranno esclusi i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante in corso. Sarà consentita solo l'aspirina. È consentito il trattamento profilattico anticoagulante pre e post-chirurgico
• I pazienti non devono richiedere nutrizione parenterale totale
• Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (ad es. > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci più potenti per la soppressione immunitaria (ad es. infliximab). L'uso di corticosteroidi sarà consentito solo durante la partecipazione allo studio per eventi avversi di grado 3/4 o reazioni di ipersensibilità
• Tutti i pazienti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio