Nivolumab, fluorouracil a interferon alfa 2B pro léčbu neresekovatelného fibrolamelárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti nebo jejich zákonní zástupci musí před zahájením léčby dát písemný informovaný souhlas a pacienti mladší 18 let musí dát souhlas v souladu se zásadami dané instituce. Pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění musí být posouzeni jako schopní plně porozumět zkoumané povaze studie a rizikům spojeným s léčbou.
• Pacienti s histologicky potvrzeným FLHCC (nebo s dokumentací původní biopsie pro diagnózu jsou přijatelní, pokud není k dispozici nádorová tkáň). Stanovení stavu resekability bude v konečném důsledku spočívat na klinickém posouzení chirurgického onkologa a lékařského onkologa zapojeného do péče o pacienta. Definice resekability je následující: hepatektomií lze dosáhnout negativního okraje při zachování více než 30 % celkového odhadovaného objemu jater, ušetření dvou sousedících jaterních segmentů a zachování vaskulárního přítoku, vaskulárního odtoku a žlučové drenáže. Pacienti s extrahepatálním onemocněním jsou definováni jako pacienti s neresekovatelným onemocněním
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) a měří >= 15 mm konvenčními technikami nebo >= 10 mm citlivějšími technikami, jako je zobrazování magnetickou rezonancí ( MRI) nebo spirální počítačová tomografie (CT).
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS =< 1) nebo pro pacienty mladší 18 let Karnofského výkonnostní stav >= 70
• Žádná pokročilá cirhóza, s Child-Pugh A
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 /mm^3 (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Krevní destičky >= 100 000 /mm^3 (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Hemoglobin > 9,0 g/dl (lze podat transfuzi nebo dostat epoetin alfa [např. Epogen] k udržení nebo překročení této hladiny) (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Celkový bilirubin = < 1,5 mg/dl (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Sérový kreatinin =< 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo odhadované clearance kreatininu (CrCL) > 40 ml/min (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5násobek ústavní horní hranice normy (do 14 dnů od první dávky studovaného léku)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem
• Ženy nesmí kojit
• WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným lékem(y) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku(ů) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) pro celkem 5 měsíců po ukončení léčby
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku(ů) plus 90 dní (trvání obratu spermií) celkem 7 měsíců po ukončení léčby

• Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v těchto částech. Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce, u nichž je míra selhání < 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně. Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže:

  • VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody:

    • Mužské kondomy se spermicidem
    • Hormonální metody antikoncepce včetně kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek, vaginálního kroužku, injekcí, implantátů a nitroděložních tělísek, jako je Mirena subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu
    • Nehormonální nitroděložní tělíska, jako je ParaGard
    • Podvázání vejcovodů
    • Vasektomie

    • Úplná abstinence

      • Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, profese abstinence pro vstup do klinického hodnocení, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

  • MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE:

    • Bránice se spermicidem
    • Cervikální čepice se spermicidem
    • Vaginální houba
    • Mužský kondom bez spermicidu
    • Pilulky obsahující pouze progestin subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu

    • Ženský kondom

      • Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli jiné zhoubné onemocnění, u kterého je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo in situ karcinomu jakékoli lokalizace
• Pacienti, kteří mají orgánové aloštěpy
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění se špatně zhojenou ranou během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku; nebo mají předpokládanou potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studie (jiný než definovaný protokolem). POZNÁMKA: Pacientům bude umožněno zahájit cyklus 1 den 1 terapie po 24 hodinách od biopsie před léčbou
• Autoimunitní onemocnění: z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy), stejně jako pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza])
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience
• Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích příhod (AE), jako je stav spojený s častým průjmem
• Pacienti, kteří měli v anamnéze akutní divertikulitidu, břišní píštěl, gastrointestinální perforaci, intraabdominální absces, gastrointestinální obstrukci nebo abdominální karcinomatózu, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva
• Pacienti, kteří mají primární mozkový nádor (kromě meningeomů a jiných benigních lézí), jakékoli mozkové metastázy, leptomeningeální onemocnění, záchvatové poruchy nekontrolované standardní léčebnou terapií nebo mrtvici v anamnéze během posledního roku
• Závažné systémové onemocnění v anamnéze, včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během posledních 12 měsíců, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak > 140/90 mmHg) v době zařazení do studie, stupeň II podle New York Heart Association nebo větší městnavé srdeční selhání, nestabilní symptomatická arytmie vyžadující medikaci (vhodní jsou pacienti s chronickou síňovou arytmií, tj. s fibrilací síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardií), nebo významné vaskulární onemocnění nebo symptomatické onemocnění periferních cév
• Pacienti, kteří mají v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo způsobit subjekt s vysokým rizikem komplikací léčby
• Pacienti, kteří dostali jakékoli živé nebo oslabené virové vakcíny během jednoho měsíce před zahájením léčby studovanými léky

• Pacienti, kteří mají aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) (chronickou nebo akutní), definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

  • Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) a negativním testem na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) při screeningu.

• Pacienti s aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV), definovanou jako pacienti s pozitivním testem na protilátky HCV následovaným pozitivním testem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) při screeningu

  • Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky
• Pacienti s klinickou anamnézou koagulopatie, krvácivé diatézy nebo trombózy během posledního roku
• Pacienti, kteří mají vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti
• Pacientky, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test) nebo kojící
• Pacienti s předchozí ortotropní transplantací jater
• Pacienti s cirhózou a těžkou syntetickou jaterní dysfunkcí (Child Pugh B-C)
• Pacienti nesmějí dříve dostávat protinádorovou léčbu anti-PD-1 pro léčbu FLHCC. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu FLHCC, jsou vyloučeni
• Během této studie nesmí být pacientům naplánováno, že budou dostávat další experimentální lék
• Pacienti, kteří vyžadují pokračující antikoagulaci, budou vyloučeni. Povolen bude pouze aspirin. Předoperační a pooperační profylaktická antikoagulační léčba je povolena
• Pacienti nesmí vyžadovat úplnou parenterální výživu
• Pacienti, kteří užívají vysoké dávky steroidů (např. > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiné silnější imunosupresivní léky (např. infliximab). Použití kortikosteroidů bude povoleno pouze během účasti ve studii pro AE stupně 3/4 nebo reakce přecitlivělosti
• Do této studie nesmí být zařazeni pacienti, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu