Nivolumab, Fluorouracil und Interferon Alpha 2B zur Behandlung von nicht resezierbarem fibrolamellärem Krebs

Einschlusskriterien:

• Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten müssen vor Beginn der Therapie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, und Patienten unter 18 Jahren müssen ihre Zustimmung gemäß den Richtlinien der Einrichtung geben. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen in der Lage sein, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen
• Patienten mit histologisch bestätigtem FLHCC (oder mit Dokumentation der Originalbiopsie zur Diagnose sind akzeptabel, wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist). Die Bestimmung des Resektabilitätsstatus liegt letztendlich im klinischen Urteil des chirurgischen Onkologen und des medizinischen Onkologen, der an der Versorgung des Patienten beteiligt ist. Die Definition der Resektabilität lautet wie folgt: Die Hepatektomie kann einen negativen Rand erzielen, während mehr als 30 % des geschätzten Gesamtlebervolumens erhalten bleiben, zwei zusammenhängende Lebersegmente geschont werden und der vaskuläre Zufluss, vaskuläre Abfluss und die biliäre Drainage aufrechterhalten werden. Patienten mit extrahepatischer Erkrankung werden als Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung definiert
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung haben, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und >= 15 mm mit konventionellen Techniken oder >= 10 mm mit empfindlicheren Techniken wie Magnetresonanztomographie misst ( MRT) oder Spiral-Computertomographie (CT)-Scan
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS =< 1) oder für Patienten unter 18 Jahren Karnofsky-Leistungsstatus von >= 70
• Keine fortgeschrittene Zirrhose, mit Child-Pugh A
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000 /mm^3 (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Blutplättchen >= 100.000 /mm^3 (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Hämoglobin > 9,0 g/dl (kann transfundiert werden oder Epoetin alfa [z. B. Epogen] erhalten, um diesen Wert zu halten oder zu überschreiten) (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dL (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Serumkreatinin = < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) > 40 ml/min (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5-fache institutionelle ULN (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) haben
• Frauen dürfen nicht stillen
• WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikamenten plus 5 Halbwertszeiten der Studienmedikamente plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. für insgesamt 7 Monate nach Abschluss der Behandlung

• Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP muss jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterzogen werden, wie in diesen Abschnitten beschrieben. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, auf die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden hinweisen, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Misserfolgsrate von < 1% pro Jahr aufweisen. Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wie unten aufgeführt:

  • HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN:

    • Kondome für Männer mit Spermizid
    • Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren wie Mirena von WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partnern des männlichen Probanden
    • Nichthormonelle Intrauterinpessaren wie ParaGard
    • Ligatur der Eileiter
    • Vasektomie

    • Vollständige Abstinenz

      • Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies im Einklang mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden steht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Abstinenz, Abstinenz für den Eintritt in eine klinische Studie, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Personen, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, aber weibliche Personen müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass die Patientin auf eine vollständige Abstinenz verzichtet

  • WENIGER WIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN:

    • Diaphragma mit Spermizid
    • Portiokappe mit Spermizid
    • Vaginaler Schwamm
    • Kondom für Männer ohne Spermizid
    • Nur-Progestin-Pillen durch WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partner des männlichen Probanden

    • Kondom für Frauen

      • Kondome für Männer und Frauen dürfen nicht zusammen verwendet werden

Ausschlusskriterien:

• Jede andere Malignität, von der der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Karzinom jeglicher Lokalisation
• Patienten mit Organtransplantaten
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung mit schlecht verheilter Wunde hatten; oder einen voraussichtlichen Bedarf an größeren chirurgischen Eingriffen im Verlauf der Studie haben (anders als im Protokoll definiert). HINWEIS: Den Patienten ist es gestattet, mit der Therapie von Zyklus 1 Tag 1 24 Stunden nach der Biopsie vor der Behandlung zu beginnen
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose])
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf humanes Immunschwächevirus oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen (AEs) verschleiert, wie z. B. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall verbunden ist
• Patienten mit einer Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, Bauchfistel, gastrointestinaler Perforation, intraabdominalem Abszess, gastrointestinaler Obstruktion oder abdominaler Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind
• Patienten mit einem primären Hirntumor (mit Ausnahme von Meningeomen und anderen gutartigen Läsionen), Hirnmetastasen, leptomeningealen Erkrankungen, Anfallsleiden, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden können, oder einem Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres
• Vorgeschichte schwerer systemischer Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb der letzten 12 Monate, Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie, unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck von > 140/90 mmHg) zum Zeitpunkt der Einschreibung, Grad II der New York Heart Association oder schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler symptomatischer Arrhythmie, die eine Medikation erfordert (Patienten mit chronischer atrialer Arrhythmie, d. h. Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie sind geeignet) oder einer signifikanten Gefäßerkrankung oder symptomatischen peripheren Gefäßerkrankung
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunden oder klinischen Laborbefunden, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen oder beeinträchtigen könnten Thema mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen
• Patienten, die innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienmedikamente lebende oder attenuierte Virusimpfstoffe erhalten haben

• Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

  • Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test und negativer HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test beim Screening, sind für die Studie geeignet

• Patienten mit aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening

  • Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt
• Patienten mit Koagulopathie, blutender Diathese oder Thrombose in der Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres
• Patienten mit schweren, nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen
• Patientinnen, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest) oder stillen
• Patienten mit vorheriger orthotroper Lebertransplantation
• Patienten mit Zirrhose und schwerer synthetischer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B-C)
• Die Patienten dürfen keine vorherige Krebstherapie mit Anti-PD-1 für die FLHCC-Behandlung erhalten haben. Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie gegen FLHCC erhalten, sind ausgeschlossen
• Die Patienten dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden
• Patienten, die eine laufende Antikoagulation benötigen, werden ausgeschlossen. Nur Aspirin ist erlaubt. Eine prä- und postoperative prophylaktische Antikoagulation ist erlaubt
• Die Patienten dürfen keine vollständige parenterale Ernährung benötigen
• Patienten, die hochdosierte Steroide (z. > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder andere wirksamere Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems (z. Infliximab). Die Anwendung von Kortikosteroiden ist während der Studienteilnahme nur für UE 3/4 oder Überempfindlichkeitsreaktionen erlaubt
• Alle Patienten, die die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Termine nicht einhalten können, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden