Nivolumabe, Fluorouracil e Interferon Alfa 2B para o tratamento do câncer fibrolamelar irressecável

Critério de inclusão:

• Os pacientes, ou seus responsáveis ​​legais, devem dar consentimento informado por escrito antes do início da terapia, e os pacientes menores de 18 anos devem dar consentimento de acordo com as políticas da instituição. Pacientes com histórico de doença psiquiátrica grave devem ser considerados capazes de entender completamente a natureza investigativa do estudo e os riscos associados à terapia
• Pacientes com FLHCC confirmado histologicamente (ou com documentação da biópsia original para diagnóstico é aceitável se o tecido do tumor não estiver disponível). A determinação do estado de ressecabilidade dependerá, em última análise, do julgamento clínico do oncologista cirúrgico e do oncologista médico envolvido no cuidado do paciente. A definição de ressecabilidade é a seguinte: a hepatectomia pode atingir uma margem negativa, preservando mais de 30% do volume total estimado do fígado, poupando dois segmentos hepáticos contíguos e mantendo o influxo vascular, o fluxo vascular e a drenagem biliar. Pacientes com doença extra-hepática são definidos como tendo doença irressecável
• O paciente deve ter doença mensurável definida como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) e mede >= 15 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com técnicas mais sensíveis, como ressonância magnética ( ressonância magnética) ou tomografia computadorizada espiral (TC)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS =< 1), ou para pacientes com menos de 18 anos Karnofsky status de desempenho >= 70
• Sem cirrose avançada, com Child-Pugh A
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000 /mm^3 (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000 /mm^3 (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (pode ser transfundido ou receber epoetina alfa [por exemplo, Epogen] para manter ou exceder este nível) (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 mg/dL (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada (CrCL) > 40 mL/min (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e/ou alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 vezes o LSN institucional (dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo
• As mulheres não devem estar amamentando
• O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da inscrição para a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 5 meses após a conclusão do tratamento
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) por um total de 7 meses após a conclusão do tratamento

• Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, WOCBP ainda deve passar por testes de gravidez, conforme descrito nestas seções. Os investigadores devem aconselhar WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes, que apresentam uma taxa de falha de < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta. No mínimo, os participantes devem concordar com o uso de dois métodos de contracepção, sendo um método altamente eficaz e o outro método altamente eficaz ou menos eficaz, conforme listado abaixo:

  • MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES:

    • Preservativos masculinos com espermicida
    • Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos, como Mirena por indivíduo WOCBP ou parceiro WOCBP de indivíduo masculino
    • Dispositivos intrauterinos não hormonais, como ParaGard
    • Laqueadura de trompas
    • Vasectomia

    • Abstinência Completa

      • A abstinência completa é definida como a abstinência completa de relações sexuais heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo. A abstinência só é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmica, profissão de abstinência para entrada em um ensaio clínico, métodos pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Indivíduos que optam pela abstinência total não são obrigados a usar um segundo método contraceptivo, mas as mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa

  • MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO MENOS EFICAZES:

    • Diafragma com espermicida
    • Capuz cervical com espermicida
    • esponja vaginal
    • Preservativo masculino sem espermicida
    • Pílulas só de progestógeno pelo sujeito WOCBP ou parceiro WOCBP do sujeito masculino

    • Preservativo feminino

      • Um preservativo masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos

Critério de exclusão:

• Qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença por menos de 2 anos, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer local
• Pacientes com aloenxertos de órgãos
• Pacientes que tiveram um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa com ferida mal cicatrizada dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; ou ter uma necessidade antecipada de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo (além do definido pelo protocolo). OBSERVAÇÃO: Os pacientes poderão iniciar a terapia do ciclo 1 dia 1 após 24 horas da biópsia pré-tratamento
• Doença autoimune: pacientes com história de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença autoimune (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener])
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida
• Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos (EAs), como uma condição associada a diarreia frequente
• Pacientes com histórico de diverticulite aguda, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal ou carcinomatose abdominal, fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal
• Pacientes com tumor cerebral primário (excluindo meningiomas e outras lesões benignas), quaisquer metástases cerebrais, doença leptomeníngea, distúrbios convulsivos não controlados com terapia médica padrão ou história de acidente vascular cerebral no último ano
• História de doença sistêmica grave, incluindo infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 12 meses, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, hipertensão não controlada (pressão arterial > 140/90 mmHg) no momento da inscrição, New York Heart Association grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, arritmia sintomática instável que requer medicação (pacientes com arritmia atrial crônica, ou seja, fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística são elegíveis), ou doença vascular significativa ou doença vascular periférica sintomática
• Pacientes com histórico de outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que suspeite razoavelmente de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar a sujeito em alto risco de complicações do tratamento
• Pacientes que receberam vacinas virais vivas ou atenuadas dentro de um mês antes do início dos medicamentos do estudo

• Pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem

  • Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo e teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV negativo na triagem, são elegíveis para o estudo

• Pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de ácido ribonucléico (RNA) HCV positivo na triagem

  • O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo
• Pacientes com histórico clínico de coagulopatia, diátese hemorrágica ou trombose no último ano
• Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas
• Pacientes grávidas (teste de gravidez positivo) ou lactantes
• Pacientes com transplante hepático ortotrópico prévio
• Pacientes com cirrose e disfunção hepática sintética grave (Child Pugh B-C)
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anticancerígena anterior com anti-PD-1 para tratamento de FLHCC. Os pacientes que recebem qualquer terapia sistêmica concomitante para FLHCC são excluídos
• Os pacientes não devem ser agendados para receber outro medicamento experimental durante este estudo
• Os pacientes que necessitam de anticoagulação contínua serão excluídos. Apenas aspirina será permitida. O tratamento profilático pré e pós-cirúrgico com anticoagulação é permitido
• Os pacientes não devem necessitar de nutrição parenteral total
• Pacientes que estão tomando esteroides em altas doses (por exemplo, > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores mais potentes (p. infliximabe). O uso de corticosteróides só será permitido durante a participação no estudo para EAs de grau 3/4 ou reações de hipersensibilidade
• Quaisquer pacientes que não cumpram as consultas exigidas neste protocolo não devem ser incluídos neste estudo