Nivolumab, fluorouracile et interféron alpha 2B pour le traitement du cancer fibrolamellaire non résécable

Critère d'intégration:

• Les patients, ou leur tuteur légal, doivent donner leur consentement éclairé par écrit avant le début du traitement, et les patients de moins de 18 ans doivent donner leur consentement conformément aux politiques de l'établissement. Les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure doivent être jugés capables de comprendre pleinement la nature expérimentale de l'étude et les risques associés à la thérapie
• Patients atteints d'un FLHCC confirmé histologiquement (ou avec une documentation de la biopsie originale pour le diagnostic est acceptable si le tissu tumoral n'est pas disponible). La détermination du statut de résécabilité dépendra en définitive du jugement clinique de l'oncologue chirurgical et de l'oncologue médical impliqués dans la prise en charge du patient. La définition de la résécabilité est la suivante : l'hépatectomie permet d'obtenir une marge négative tout en préservant plus de 30 % du volume hépatique total estimé, en épargnant deux segments hépatiques contigus, et en maintenant l'afflux vasculaire, l'écoulement vasculaire et le drainage biliaire. Les patients atteints d'une maladie extrahépatique sont définis comme ayant une maladie non résécable
• Le patient doit avoir une maladie mesurable définie comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) et mesure >= 15 mm avec des techniques conventionnelles ou >= 10 mm avec des techniques plus sensibles telles que l'imagerie par résonance magnétique ( IRM) ou tomodensitométrie (TDM) en spirale
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS = < 1), ou pour les patients de moins de 18 ans Statut de performance Karnofsky >= 70
• Pas de cirrhose avancée, avec Child-Pugh A
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1 000 / mm ^ 3 (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Plaquettes> = 100 000 / mm ^ 3 (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Hémoglobine> 9,0 g / dL (peut être transfusé ou recevoir de l'époétine alfa [par exemple, Epogen] pour maintenir ou dépasser ce niveau) (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 mg/dL (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Créatinine sérique = < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine (ClCr) > 40 mL/min (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et/ou alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 5 fois la LSN institutionnelle (dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude)
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• WOCBP doit accepter de suivre les instructions pour les méthodes de contraception à partir du moment de l'inscription pour la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 5 mois après la fin du traitement
• Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la (les) méthode (s) de contraception pendant la durée du traitement avec le (s) médicament (s) à l'étude plus 5 demi-vies du (des) médicament (s) à l'étude plus 90 jours (durée du renouvellement du sperme) pour un total de 7 mois après la fin du traitement

• Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans ces sections. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces, qui ont un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation de deux méthodes de contraception, une méthode étant très efficace et l'autre méthode étant soit très efficace, soit moins efficace, comme indiqué ci-dessous :

  • MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES :

    • Préservatifs masculins avec spermicide
    • Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins tels que Mirena par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin
    • Dispositifs intra-utérins non hormonaux, tels que ParaGard
    • Ligature des trompes
    • Vasectomie

    • Abstinence complète

      • L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. L'abstinence n'est acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermie, profession d'abstinence pour l'entrée dans un essai clinique, méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète

  • MÉTHODES DE CONTRACEPTION MOINS EFFICACES :

    • Diaphragme avec spermicide
    • Cape cervicale avec spermicide
    • Éponge vaginale
    • Préservatif masculin sans spermicide
    • Pilules progestatives par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin

    • Préservatif féminin

      • Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

Critère d'exclusion:

• Toute autre tumeur maligne dont le patient est indemne depuis moins de 2 ans, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ de n'importe quel site
• Patients ayant des allogreffes d'organes
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une lésion traumatique importante avec une plaie mal cicatrisée dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; ou avoir un besoin anticipé d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude (autre que celle définie par le protocole). REMARQUE : Les patients seront autorisés à commencer la thérapie du cycle 1, jour 1, 24 heures après la biopsie avant le traitement.
• Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique) sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, la granulomatose de Wegener])
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise connu
• Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables (EI), comme une condition associée à une diarrhée fréquente
• Patients ayant des antécédents de diverticulite aiguë, de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale ou de carcinose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale
• Patients ayant une tumeur cérébrale primaire (à l'exclusion des méningiomes et autres lésions bénignes), des métastases cérébrales, une maladie leptoméningée, des troubles épileptiques non contrôlés par un traitement médical standard ou des antécédents d'accident vasculaire cérébral au cours de l'année précédente
• Antécédents de maladie systémique grave, y compris infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 12 derniers mois, antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive, hypertension non contrôlée (pression artérielle > 140/90 mmHg) au moment de l'inscription, New York Heart Association grade II ou une insuffisance cardiaque congestive plus importante, une arythmie symptomatique instable nécessitant des médicaments (les patients atteints d'arythmie auriculaire chronique, c'est-à-dire une fibrillation auriculaire ou une tachycardie supraventriculaire paroxystique sont éligibles), ou une maladie vasculaire importante ou une maladie vasculaire périphérique symptomatique
• Les patients qui ont des antécédents d'autres maladies, un dysfonctionnement métabolique, un résultat d'examen physique ou un résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le sujet à haut risque de complications du traitement
• Patients ayant reçu des vaccins viraux vivants ou atténués dans le mois précédant le début des médicaments à l'étude

• Patients qui ont une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

  • Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) positif et un test d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB négatif lors de la sélection, sont éligibles pour l'étude

• Patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) actif, défini comme ayant un test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) VHC positif lors du dépistage

  • Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif
• Patients ayant des antécédents cliniques de coagulopathie, de diathèse hémorragique ou de thrombose au cours de la dernière année
• Patients qui ont une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave qui ne cicatrise pas
• Patientes enceintes (test de grossesse positif) ou allaitantes
• Patients ayant déjà subi une transplantation hépatique orthotrope
• Patients atteints de cirrhose et de dysfonctionnement hépatique synthétique sévère (Child Pugh B-C)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux antérieur avec anti-PD-1 pour le traitement FLHCC. Les patients recevant un traitement systémique concomitant pour le FLHCC sont exclus
• Les patients ne doivent pas être programmés pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude
• Les patients nécessitant une anticoagulation continue seront exclus. Seule l'aspirine sera autorisée. Un traitement anticoagulant prophylactique pré et post-chirurgical est autorisé
• Les patients ne doivent pas nécessiter une nutrition parentérale totale
• Les patients qui prennent des stéroïdes à forte dose (par ex. > 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs plus puissants (par ex. infliximab). L'utilisation de corticostéroïdes ne sera autorisée que pendant la participation à l'essai pour les EI de grade 3/4 ou les réactions d'hypersensibilité
• Tout patient qui ne peut pas se conformer aux rendez-vous requis dans ce protocole ne doit pas être inscrit dans cette étude