ERAS Program Items Adherence, PROMs och RIOT efter kolorektal kirurgi (iCral3)

BAKGRUND Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) är ett multimodalt och multifaktoriellt tillvägagångssätt för optimering av perioperativ hantering. För att modifiera och förbättra svaret på operationsinducerat trauma, förlitar sig programmet på en serie evidensbaserade punkter relaterade till pre-, intra- och postoperativ vård. Flera metaanalyser på ERAS visade en signifikant minskning av sjuklighetsfrekvensen och vistelsetiden efter kolorektal kirurgi. Men genomförandet av program utanför kliniska prövningar är fortfarande extremt varierande, eftersom det nödvändiga multidisciplinära engagemanget gör programmet sårbart för olika områden av misslyckanden, vilket förklarar den stora variationen i följsamhet till programpunkter.

Under den tidiga fasen av programgenomförandet överstiger följsamhetsgraden för programpunkter sällan 50 %, utan måste nå minst 70 % för att avsevärt förbättra resultaten (snabbare återhämtning och minskad sjuklighet). Nyligen genomförda kohortstudier rapporterade en genomsnittlig följsamhet till ERAS-poster mellan 63 och 75 %. I andra studier var följsamheten till ERAS-artiklar högre och nådde upp till 90 %. Dessutom påvisades en tydlig och signifikant dos-effektkurva mellan överensstämmelsefrekvens till ERAS-programpunkter och tidiga resultat, och nya bevis som härrör från retrospektiva studier tyder på att ERAS-program också kan erbjuda en klar fördel jämfört med långtidsöverlevnad efter kolorektal resektion för malignitet . Även om många studier hittills har fokuserat på tidiga resultat (d.v.s. tidigare återgång av tarmfunktionen, lägre komplikationsfrekvens och/eller kortare slutenvårdstid), för majoriteten av onkologiska operationer innebär postoperativ återhämtning det ytterligare kravet att återställa patient till adjuvanta onkologiska terapier. Det är fortfarande oklart om ERAS-programmet kan förbättra misslyckandet med att "återgå till avsedd onkologisk terapi" (RIOT) efter cancerkirurgi på grund av komplikationer och kvardröjande dålig prestationsstatus, som är starkt förknippad med sämre onkologiska resultat, inklusive förkortad total överlevnad. Att mäta patientrapporterade resultat (PRO) åtgärdar gapet i förbättrad återhämtningsbedömning genom att integrera patientcentrerad kvalitet i vår globala bedömning av utfall. Sammantaget etablerar dessa data ett paradigm för associering av perioperativ medicinsk vård till långsiktiga onkologiska resultat, vilket avslöjar hur det perioperativa vårdteamets åtgärder under ett relativt kort antal dagar och timmar runt tidpunkten för en canceroperation kan förbättra cancerspecifik överlevnad . Konceptet är att olika perioperativa tekniker, protokoll och medel kommer att trubba patientens perioperativa stressrespons, minska komplikationer och förbättra funktionell återhämtning efter operation. Tillsammans tillåter dessa effekter fler människor att RIOT på ett mer lägligt sätt och på ett mer komplett sätt. I den mån kombinationen av bevarande av immunkompetens och mer tillförlitlig återgång till adjuvanta terapier sedan minskar återfallsfrekvensen, kan längre och mer meningsfulla överlevnadsresultat uppnås.

Därför planerade den italienska studiegruppen för kolorektalt anastomotiskt läckage denna studie för att prospektivt utvärdera effekten av att följa ERAS-programpunkter efter kolorektala resektioner på PRO i hela befolkningen och på misslyckande med att RIOT för malign sjukdom.

Utfallsmått

1. Preoperativa riskfaktorer (ålder, kön, fetma, näringsstatus, diabetes, kardiovaskulär sjukdom, kronisk leversjukdom, njursvikt, inflammatorisk tarmsjukdom, perioperativ steroidbehandling, ASA klass I-II vs III, SARS-CoV-2-infektion)
2. Operativa parametrar (tillvägagångssätt, procedur, anastomotisk teknik, operationslängd, pTNM-stadium)
3. Överensstämmelse med ERAS programpunkter

Primära slutpunkter

1. Patientrelaterade resultatmått (PROMs):

2. Återgå till avsedd onkologisk terapi (RIOT)

   Sekundära slutpunkter

3. Anastomotisk läckagehastighet
4. Mindre och större komplikationer
5. Total längd på postoperativ sjukhusvistelse (inklusive eventuell återinläggning)
6. Återtagnings- och reoperationsfrekvens

Registrerade data och uppföljning Under den postoperativa perioden kommer den lokala behandlande kirurgen att fatta alla beslut om kompletterande undersökningar och avbildning enligt sina egna kriterier, det enda undantaget är skapandet av en proximal avledande stomi vid operation, som kräver rutinkontroll av anastomotisk medicin. integritet genom en intraluminal kontrastundersökning (standardröntgen eller CT-skanning) tre till sex veckor efter operationen. Graden av komplikationer kommer att beräknas och graderas enligt Clavien-Dindo inklusive alla anastomotiska läckor, sårinfektion (enligt definitionerna av Centers for Disease Control and Prevention och sårkultur), lunginflammation (kliniska symtom och fysiska och radiologiska undersökningar) ), centrallinjeinfektion (positiv blododling), urinvägsinfektion (positiv urinodling med bakterieantal). Patienterna kommer att följas upp på polikliniken upp till 8 veckor efter utskrivning från sjukhuset.

Anastomotisk dehiscens (alla avvikelser från det planerade postoperativa förloppet relaterat till anastomosen, eller närvaro av pus eller enteriskt innehåll i dränerna, närvaro av buk- eller bäckenuppsamling i området för anastomosen vid postoperativ datortomografi, läckage av kontrast genom anastomosen under lavemang eller uppenbar anastomotisk dehiscens vid reoperation för postoperativ peritonit) kommer att definieras och graderas enligt internationella konsensusriktlinjer. Anastomotisk testning kommer att utföras intraoperativt med luftläckagetestet (ALT) och med ICG-NIR-NBI ​​med ett standardprotokoll [ICG 25 mg utspädd i 10 ml saltlösning (2,5 mg/ml); första bolus i.v. injektion av 4 ml (10 mg) efter vaskulär kontroll och mesenterial delning, strax före proximal och/eller distal tarmdelning; andra bolus i.v. injektion av 4 ml (10 mg) precis innan anastomotiska stubbar; tredje (valfri) bolus i.v. injektion av 2 ml (5 mg) efter att anastomosen är avslutad; NIR-NBI-observation inom 60-120" efter varje ICG-injektion (direkt, laparoskopisk eller endoskopisk)].

PROM-frågeformulär kommer att ges till alla inskrivna patienter fyra till en vecka före den planerade operationen, på utskrivningsdagen (eller POD5), och 6 veckor efter operationen.

RIOT-frekvenser kommer att registreras hos alla patienter som genomgår operation för malignitet, enligt nationella riktlinjer för kolorektal cancer.

Efter anonymisering kommer all data från varje enskilt fall att laddas upp av lokala utredare till en skyddad webbaserad databas och införlivas i ett kalkylblad för dataanalys, kontroll av eventuella avvikelser, som kommer att åtgärdas och lösas genom strikt samarbete mellan chefsutredare, dataansvarig och deltagande center.

Detta studieprotokoll kommer att skickas till koordineringscentrets etiska kommitté (Comitato Etico Regionale delle Marche - C.E.R.M.) för godkännande och sedan registreras på ClinicalTrials.gov. Därefter kommer alla deltagande centra att få tillstånd att delta från den lokala institutionella granskningsnämnden. Anonymiserade datauppsättningar på deltagarnivå kommer att finnas tillgängliga efter avslutad studie på rimlig begäran genom att kontakta huvudutredaren.

Statistisk analys Kvantitativa värden kommer att uttryckas som medelvärde ± standardavvikelse (SD), median och intervall; kategoriska data med procentuella frekvenser. För kategoriska data kommer analysen att innefatta användning av korstabulering, chi-kvadrat eller Fishers exakta test där så anges. Fortsatta eller diskreta variabler kommer att analyseras med Students tvåsidiga t-test (som tillåter heterogenitet av varianser) eller med ett icke-parametriskt test (Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis-test enligt indikation). Gemensam och villkorlig multivariat association mellan alla variabler som visat sig vara signifikanta vid univariat analys kommer att bedömas med hjälp av binär logistisk eller multipel linjär regression. Oddskvoten (OR) kommer att presenteras följt av 95 % konfidensintervall (95 % KI). När det gäller jämförelse av nutritionsstatuspoäng kommer områden under kurvan för mottagarens funktionsegenskaper (AUC-ROC) att beräknas för alla endpoints, med beaktande av värden från 0,7 till 0,8 som acceptabla, 0,8 till 0,9 utmärkta och över 0,9 som enastående (40). Skillnader i AUC-ROC-kurvor kommer att analyseras med chi-kvadrattestet. Optimala gränspunkter kommer att erhållas genom att tillämpa Youdens Index (Sensitivity+Specificity-1), genom att välja de värden på AUC-ROC-kurvan där detta index är maximalt. Negativa prediktiva värden (NPV) och positiva prediktiva värden (PPV) kommer också att beräknas; slutligen kommer en logistisk regressionsmodell att byggas med hjälp av närvaron/frånvaron av endpoint som beroende variabel, och näringsvärden ≤ eller > gränsvärdena som förklarande faktorer; med logistisk transformation av de linjära prediktorerna kommer sannolikheterna för ändpunkten relaterade till de olika kombinationerna av faktornivå att erhållas. För alla statistiska tester är den signifikanta nivån fixerad till p < 0,05. Statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av programvaran STATA (Stata Corp. College Station, Texas, USA).

Provstorlek Anslutning till minst 70 % av ERAS-programpunkterna identifierades som en gräns för betydande förbättring av resultaten, med ett förväntat förhållande på 2:1 under:över gränsvärdet. Om man uppskattar en minskning av postoperativ PRO från preoperativ baslinje (1,0) vid 0,7 för vidhäftning över cut-off och vid 0,64 för vidhäftning under cut-off, alfa 0,04, beta 0,8, den erforderliga provstorleken är n=2 406 (802 fall över) 70 % följsamhet och 1 604 under 70 % följsamhet). Rapporterade siffror för underlåtenhet att följa RIOT- och ERAS-programpunkter under eller över 70 % är 13 respektive 6,5 % (27); den erforderliga urvalsstorleken för utvärdering av misslyckande med RIOT är n=885 (295 fall över 70 % följsamhet och 590 under 70 % följsamhet). Baserat på tidigare observationsstudie i iCral om kolorektal kirurgi i Italien, är det förväntade förhållandet mellan maligna:benigna indikationer och kirurgi 70:30 (2 100 resektioner för malignitet och 900 resektioner för godartade sjukdomar på basis av 3 000 förväntade fall).