Elementy programu ERAS Adherence, PROMs i RIOT po operacji jelita grubego (iCral3)

TŁO Zwiększona rekonwalescencja po operacji (ERAS) to multimodalne i wieloczynnikowe podejście do optymalizacji postępowania okołooperacyjnego. Aby zmodyfikować i poprawić reakcję na uraz wywołany operacją, program opiera się na szeregu elementów opartych na dowodach związanych z opieką przed-, śród- i pooperacyjną. Kilka metaanaliz dotyczących ERAS wykazało znaczne zmniejszenie wskaźników zachorowalności i długości pobytu po operacji jelita grubego. Jednak wdrażanie programu poza badaniami klinicznymi jest nadal bardzo zróżnicowane, ponieważ niezbędne multidyscyplinarne zaangażowanie sprawia, że ​​program jest podatny na różne obszary niepowodzeń, które wyjaśniają duże zróżnicowanie wskaźników przestrzegania elementów programu.

We wczesnej fazie realizacji programu wskaźnik przestrzegania punktów programu rzadko przekracza 50%, a musi osiągnąć co najmniej 70%, aby znacząco poprawić wyniki (szybszy powrót do zdrowia i zmniejszenie zachorowalności). Niedawne badania kohortowe wykazały, że średni wskaźnik przestrzegania punktów ERAS wynosi od 63 do 75%. W innych badaniach przestrzeganie punktów ERAS było wyższe, sięgające nawet 90%. Ponadto wykazano wyraźną i istotną krzywą dawka-efekt między stopniem przestrzegania punktów programu ERAS a wczesnymi wynikami, a ostatnie dowody pochodzące z badań retrospektywnych sugerują, że programy ERAS mogą również oferować zdecydowaną przewagę nad długoterminowym przeżyciem po resekcji jelita grubego z powodu nowotworu złośliwego . Podczas gdy wiele dotychczasowych badań koncentrowało się na wczesnych wynikach (tj. wcześniejszym powrocie czynności jelit, niższym odsetku powikłań i/lub krótszym czasie pobytu w szpitalu), jednak w przypadku większości operacji onkologicznych rekonwalescencja pooperacyjna wiąże się z dodatkowym wymogiem przywrócenia prawidłowej czynności jelit. pacjenta na uzupełniające leczenie onkologiczne. Nadal nie jest jasne, czy program ERAS mógłby poprawić niepowodzenie „powrotu do zamierzonej terapii onkologicznej” (RIOT) po operacji raka z powodu powikłań i utrzymującego się złego stanu sprawności, co jest silnie związane z gorszymi wynikami onkologicznymi, w tym skróceniem całkowitego przeżycia. Mierzenie wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) wypełnia lukę we wzmocnionej ocenie powrotu do zdrowia poprzez włączenie jakości zorientowanej na pacjenta do naszej globalnej oceny wyników. Podsumowując, dane te ustanawiają paradygmat powiązania okołooperacyjnej opieki medycznej z długoterminowymi wynikami onkologicznymi - ujawniając, w jaki sposób działania zespołu opieki okołooperacyjnej w stosunkowo krótkiej liczbie dni i godzin w czasie operacji nowotworowej mogą poprawić przeżywalność specyficzną dla raka . Koncepcja polega na tym, że różne okołooperacyjne techniki, protokoły i środki zmniejszają okołooperacyjną reakcję stresową pacjenta, zmniejszają powikłania i poprawiają powrót funkcjonalny po operacji. Razem te efekty pozwalają większej liczbie ludzi na RIOT w bardziej odpowiednim czasie iw pełniejszy sposób. W zakresie, w jakim połączenie zachowania kompetencji immunologicznych i bardziej niezawodnego powrotu do terapii adiuwantowych zmniejsza częstość nawrotów, można osiągnąć dłuższe i bardziej znaczące przeżycia.

Dlatego włoska grupa badawcza zajmująca się zespoleniem jelita grubego zaplanowała to badanie w celu prospektywnej oceny wpływu przestrzegania elementów programu ERAS po resekcjach jelita grubego na PRO w całej populacji i na niepowodzenie RIOT w przypadku choroby nowotworowej.

Mierniki rezultatu

1. Przedoperacyjne czynniki ryzyka (wiek, płeć, otyłość, stan odżywienia, cukrzyca, choroby układu krążenia, przewlekła choroba wątroby, niewydolność nerek, nieswoiste zapalenie jelit, sterydoterapia okołooperacyjna, klasa ASA I-II vs III, zakażenie SARS-CoV-2)
2. Parametry operacyjne (dostęp, zabieg, technika zespolenia, długość operacji, stopień pTNM)
3. Przestrzeganie punktów programu ERAS

Podstawowe punkty końcowe

1. Miary wyników związane z pacjentem (PROM):

2. Powrót do zamierzonej terapii onkologicznej (RIOT)

   drugorzędowe punkty końcowe

3. Szybkość przecieku zespolenia
4. Drobne i główne wskaźniki komplikacji
5. Całkowity czas pobytu w szpitalu po operacji (w tym ewentualne ponowne przyjęcie)
6. Wskaźniki readmisji i reoperacji

Zarejestrowane dane i obserwacja W okresie pooperacyjnym miejscowy chirurg prowadzący podejmie wszelkie decyzje dotyczące badań uzupełniających i obrazowania zgodnie z własnymi kryteriami, z wyjątkiem utworzenia podczas operacji proksymalnej stomii odchylającej, która wymaga rutynowej kontroli zespolenia integralność poprzez badanie z kontrastem wewnątrz światła (standardowe zdjęcie rentgenowskie lub tomografia komputerowa) trzy do sześciu tygodni po operacji. Częstość jakichkolwiek powikłań zostanie obliczona i oceniona zgodnie z Clavien-Dindo, w tym wszystkie nieszczelności zespolenia, zakażenie rany (zgodnie z definicjami Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom oraz posiewem ran), zapalenie płuc (objawy kliniczne oraz badania fizykalne i radiologiczne) ), zakażenia linii centralnej (dodatni posiew krwi), zakażenia dróg moczowych (dodatni posiew moczu z liczbą bakterii). Pacjenci pozostaną pod opieką ambulatoryjną do 8 tygodni po wypisie ze szpitala.

Rozejście się zespolenia (wszelkie odchylenia od planowanego przebiegu pooperacyjnego związane z zespoleniem lub obecność ropy lub treści jelitowej w drenach, obecność zbieractwa brzusznego lub miednicznego w okolicy zespolenia na pooperacyjnym tomografii komputerowej, wyciek kontrastu przez zespolenie podczas lewatywa lub widoczne rozejście się zespolenia podczas reoperacji z powodu pooperacyjnego zapalenia otrzewnej) zostaną zdefiniowane i ocenione zgodnie z wytycznymi konsensusu międzynarodowego. Badanie zespolenia zostanie przeprowadzone śródoperacyjnie z testem przecieku powietrza (ALT) i przy użyciu ICG-NIR-NBI ​​ze standardowym protokołem [ICG 25 mg rozcieńczone w 10 ml soli fizjologicznej (2,5 mg/ml); pierwszy bolus i.v. wstrzyknięcie 4 ml (10 mg) po kontroli naczyniowej i podziale krezki, tuż przed proksymalnym i/lub dystalnym podziałem jelita; drugi bolus i.v. wstrzyknięcie 4 ml (10 mg) tuż przed połączeniem zespolonych kikutów; trzeci (opcjonalnie) bolus dożylny wstrzyknięcie 2 ml (5 mg) po zakończeniu zespolenia; Obserwacja NIR-NBI ​​w ciągu 60-120" po każdym wstrzyknięciu ICG (bezpośrednie, laparoskopowe lub endoskopowe)].

Kwestionariusze PROM będą wydawane wszystkim zakwalifikowanym pacjentom na cztery do jednego tygodnia przed planowaną operacją, w dniu wypisu (lub POD5) i 6 tygodni po operacji.

Wskaźniki RIOT będą rejestrowane u wszystkich pacjentów poddanych operacji z powodu nowotworu złośliwego, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi raka jelita grubego.

Po anonimizacji wszystkie dane dotyczące każdego pojedynczego przypadku zostaną prospektywnie przesłane przez lokalnego śledczego do chronionej internetowej bazy danych i włączone do arkusza kalkulacyjnego w celu analizy danych, sprawdzania wszelkich rozbieżności, które zostaną uwzględnione i rozwiązane poprzez ścisłą współpracę między główny badacz, kierownik danych i ośrodki uczestniczące.

Ten protokół badania zostanie przedłożony komisji etycznej ośrodka koordynującego (Comitato Etico Regionale delle Marche – C.E.R.M.) do zatwierdzenia, a następnie zarejestrowany na stronie ClinicalTrials.gov. Następnie wszystkie uczestniczące ośrodki uzyskają zezwolenie na udział od lokalnej instytucjonalnej komisji rewizyjnej. Anonimowe zestawy danych na poziomie uczestnika będą dostępne po zakończeniu badania na uzasadnione żądanie poprzez kontakt z głównym badaczem.

Analiza statystyczna Wartości ilościowe zostaną wyrażone jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), mediana i zakres; dane kategoryczne z częstotliwościami procentowymi. W przypadku danych kategorycznych analiza będzie obejmowała użycie tabeli krzyżowej, chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, jeśli jest to wskazane. Kontynuacje lub zmienne dyskretne będą analizowane przy użyciu dwustronnego testu t-Studenta (pozwalającego na heterogeniczność wariancji) lub testu nieparametrycznego (test U Manna-Whitneya lub test Kruskala-Wallisa, jak wskazano). Łączne i warunkowe powiązania wielowymiarowe między wszystkimi zmiennymi, które okazały się istotne w analizie jednoczynnikowej, zostaną ocenione przy użyciu logistyki binarnej lub wielokrotnej regresji liniowej. Zostanie przedstawiony iloraz szans (OR), a następnie 95% przedział ufności (95% CI). Jeśli chodzi o porównanie ocen stanu odżywienia, pola pod krzywą charakterystyki operacyjnej odbiornika (AUC-ROC) zostaną obliczone dla wszystkich punktów końcowych, przyjmując wartości od 0,7 do 0,8 jako akceptowalne, od 0,8 do 0,9 doskonałe, a powyżej 0,9 jako wybitne (40). Różnice w krzywych AUC-ROC będą analizowane za pomocą testu chi-kwadrat. Optymalne punkty odcięcia zostaną uzyskane przy zastosowaniu wskaźnika Youdena (czułość+swoistość-1), wybierając te wartości krzywej AUC-ROC, przy których wskaźnik ten jest maksymalny. Zostaną również obliczone ujemne wartości predykcyjne (NPV) i dodatnie wartości predykcyjne (PPV); na koniec zostanie zbudowany model regresji logistycznej z wykorzystaniem obecności/nieobecności punktu końcowego jako zmiennej zależnej oraz ocen żywieniowych ≤ lub > wartości odcięcia jako czynników wyjaśniających; stosując transformację logistyczną predyktorów liniowych, otrzymamy prawdopodobieństwa punktu końcowego związane z różnymi kombinacjami poziomu czynników. Dla wszystkich testów statystycznych poziom istotności ustalono na poziomie p < 0,05. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem oprogramowania STATA (Stata Corp. College Station, Texas, USA).

Wielkość próby Przestrzeganie co najmniej 70% elementów programu ERAS określono jako wartość graniczną dla znaczącej poprawy wyników, przy oczekiwanym stosunku 2:1 poniżej: powyżej wartości granicznej. Szacując zmniejszenie pooperacyjnego PRO w stosunku do przedoperacyjnej wartości wyjściowej (1,0) na poziomie 0,7 dla przestrzegania zaleceń powyżej wartości odcięcia i 0,64 dla przestrzegania zaleceń poniżej wartości odcięcia, alfa 0,04, beta 0,8, wymagana wielkość próby wynosi n=2406 (802 przypadków powyżej wartości odcięcia). 70% przestrzegania i 1604 poniżej 70% przestrzegania). Zgłoszone wskaźniki nieprzestrzegania punktów programu RIOT i ERAS poniżej lub powyżej 70% wynoszą odpowiednio 13 i 6,5% (27); wymagana wielkość próby do oceny niepowodzenia RIOT wynosi n=885 (295 przypadków powyżej 70% przestrzegania zaleceń i 590 poniżej 70% przestrzegania zaleceń). Na podstawie wcześniejszego badania obserwacyjnego iCral dotyczącego chirurgii jelita grubego we Włoszech oczekiwany stosunek wskazań złośliwych do łagodnych do operacji wynosi 70:30 (2100 resekcji z powodu nowotworu złośliwego i 900 resekcji z powodu łagodnej choroby na podstawie 3000 przewidywanych przypadków).