Elementi del programma ERAS Aderenza, PROM e RIOT dopo la chirurgia del colon-retto (iCral3)

BACKGROUND Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) è un approccio multimodale e multifattoriale per l'ottimizzazione della gestione perioperatoria. Al fine di modificare e migliorare la risposta al trauma indotto dall'intervento chirurgico, il programma si basa su una serie di elementi basati sull'evidenza relativi all'assistenza pre, intra e postoperatoria. Diverse meta-analisi su ERAS hanno mostrato una significativa riduzione dei tassi di morbilità e della durata della degenza dopo la chirurgia del colon-retto. Tuttavia, l'implementazione del programma al di fuori delle sperimentazioni cliniche è ancora estremamente variabile, poiché il necessario coinvolgimento multidisciplinare rende il programma vulnerabile a varie aree di fallimento, che spiegano la grande variazione nei tassi di adesione agli elementi del programma.

Durante la fase iniziale dell'attuazione del programma, il tasso di adesione agli elementi del programma raramente supera il 50%, è necessario raggiungere almeno il 70% per migliorare significativamente i risultati (recupero più rapido e morbilità ridotta). Recenti studi di coorte hanno riportato un tasso medio di adesione agli elementi ERAS tra il 63 e il 75%. In altri studi, l'adesione agli item ERAS era più alta, raggiungendo il 90%. Inoltre, è stata dimostrata una chiara e significativa curva dose-effetto tra il tasso di adesione agli elementi del programma ERAS e gli esiti precoci, e recenti evidenze derivanti da studi retrospettivi suggeriscono che i programmi ERAS possono anche offrire un netto vantaggio rispetto alla sopravvivenza a lungo termine dopo resezione colorettale per tumore maligno . Mentre molti studi fino ad oggi si sono concentrati sugli esiti precoci (ovvero ripristino precoce della funzione intestinale, minori tassi di complicanze e/o minore durata del ricovero), per la maggior parte degli interventi oncologici, tuttavia, il recupero postoperatorio comporta l'ulteriore richiesta di restituire il paziente alle terapie oncologiche adiuvanti. Non è ancora chiaro se il programma ERAS possa migliorare il fallimento del "ritorno alla terapia oncologica prevista" (RIOT) dopo l'intervento chirurgico per cancro a causa di complicanze e persistente scarso performance status, che è fortemente associato a esiti oncologici peggiori, inclusa la riduzione della sopravvivenza globale. La misurazione degli esiti riferiti dal paziente (PRO) colma il divario nella valutazione avanzata del recupero incorporando la qualità centrata sul paziente nella nostra valutazione globale degli esiti. Presi insieme, questi dati stabiliscono un paradigma per l'associazione dell'assistenza medica perioperatoria agli esiti oncologici a lungo termine, rivelando come le azioni del team di assistenza perioperatoria in un numero relativamente breve di giorni e ore nel periodo di un intervento chirurgico per il cancro possano migliorare la sopravvivenza specifica del cancro. . Il concetto è che varie tecniche, protocolli e agenti perioperatori attenueranno la risposta allo stress perioperatorio del paziente, ridurranno le complicanze e miglioreranno il recupero funzionale dopo l'intervento chirurgico. Insieme, questi effetti consentono a più persone di RIOT in modo più tempestivo e in modo più completo. Nella misura in cui la combinazione di conservazione della competenza immunitaria e ritorno più affidabile alle terapie adiuvanti riduce i tassi di recidiva, si possono ottenere sopravvivenze più lunghe e significative.

Pertanto, il gruppo di studio italiano sulla perdita anastomotica colorettale ha pianificato questo studio per valutare in modo prospettico l'impatto dell'adesione agli elementi del programma ERAS dopo resezioni colorettali su PRO nell'intera popolazione e sul fallimento di RIOT per malattia maligna.

Misure di risultato

1. Fattori di rischio preoperatori (età, sesso, obesità, stato nutrizionale, diabete, malattie cardiovascolari, malattie epatiche croniche, insufficienza renale, malattia infiammatoria intestinale, terapia steroidea perioperatoria, classe ASA I-II vs III, infezione da SARS-CoV-2)
2. Parametri operatori (approccio, procedura, tecnica anastomotica, durata dell'operazione, stadio pTNM)
3. Adesione agli item del programma ERAS

Endpoint primari

1. Misure degli esiti correlati al paziente (PROM):

2. Ritorno alla terapia oncologica prevista (RIOT)

   Endpoint secondari

3. Tasso di perdita anastomotica
4. Tassi di complicanze minori e maggiori
5. Durata complessiva della degenza ospedaliera postoperatoria (inclusa qualsiasi riammissione)
6. Tassi di riammissione e reintervento

Dati registrati e follow-up Durante il periodo postoperatorio, il chirurgo curante locale prenderà qualsiasi decisione per esami complementari e imaging secondo i propri criteri, l'unica eccezione è la creazione di uno stoma di deviazione prossimale durante l'operazione, che impone il controllo di routine dell'anastomosi integrità attraverso un esame di contrasto intraluminale (radiografie standard o TAC) da tre a sei settimane dopo l'operazione. Il tasso di qualsiasi complicanza sarà calcolato e classificato secondo Clavien-Dindo includendo tutte le perdite anastomotiche, l'infezione della ferita (secondo le definizioni dei Centers for Disease Control and Prevention e la coltura della ferita), la polmonite (sintomi clinici ed esami fisici e radiologici ), infezione della linea centrale (emocoltura positiva), infezione delle vie urinarie (urinocoltura positiva con conta batterica). I pazienti saranno seguiti in ambulatorio fino a 8 settimane dopo la dimissione dall'ospedale.

Deiscenza anastomotica (qualsiasi deviazione dal decorso postoperatorio pianificato correlata all'anastomosi, o presenza di pus o contenuto enterico all'interno dei drenaggi, presenza di raccolta addominale o pelvica nell'area dell'anastomosi alla TC postoperatoria, perdita di contrasto attraverso l'anastomosi durante clistere o evidente deiscenza anastomotica al reintervento per peritonite postoperatoria) saranno definiti e classificati secondo le linee guida internazionali di consenso. I test anastomotici saranno eseguiti intraoperatoriamente con il test di perdita d'aria (ALT) e utilizzando ICG-NIR-NBI ​​con un protocollo standard [ICG 25 mg diluito in 10 mL di soluzione fisiologica (2,5 mg/mL); primo bolo i.v. iniezione di 4 ml (10 mg) dopo il controllo vascolare e la divisione mesenterica, appena prima della divisione prossimale e/o distale dell'intestino; secondo bolo i.v. iniezione di 4 ml (10 mg) appena prima di unire i monconi anastomotici; terzo (facoltativo) bolo i.v. iniezione di 2 ml (5 mg) dopo il completamento dell'anastomosi; Osservazione NIR-NBI ​​entro 60-120" dopo ogni iniezione ICG (diretta, laparoscopica o endoscopica)].

I questionari PROM verranno somministrati a tutti i pazienti arruolati da quattro a una settimana prima dell'operazione pianificata, il giorno della dimissione (o POD5) e 6 settimane dopo l'operazione.

I tassi di RIOT saranno registrati in tutti i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per tumore maligno, secondo le linee guida nazionali per il cancro del colon-retto.

Dopo l'anonimizzazione, tutti i dati di ogni singolo caso saranno prospetticamente caricati dagli investigatori locali su un database web protetto e incorporati in un foglio di calcolo per l'analisi dei dati, verificando eventuali discrepanze, che saranno affrontate e risolte attraverso una stretta collaborazione tra investigatore capo, responsabile dei dati e centri partecipanti.

Questo protocollo di studio sarà sottoposto all'approvazione del comitato etico del centro coordinatore (Comitato Etico Regionale delle Marche - C.E.R.M.) e quindi registrato su ClinicalTrials.gov. Successivamente, tutti i centri partecipanti otterranno l'autorizzazione a partecipare dal comitato di revisione istituzionale locale. I set di dati anonimi a livello di partecipante saranno disponibili dopo il completamento dello studio su ragionevole richiesta contattando il ricercatore principale.

Analisi statistica I valori quantitativi saranno espressi come media ± deviazione standard (SD), mediana e range; dati categorici con frequenze percentuali. Per i dati categorici, l'analisi includerà l'uso della tabulazione incrociata, del chi quadrato o del test esatto di Fisher ove indicato. Le variabili continue o discrete saranno analizzate utilizzando il test t a due code di Student (che tiene conto dell'eterogeneità delle varianze) o con un test non parametrico (test U di Mann-Whitney o test di Kruskal-Wallis come indicato). L'associazione multivariata congiunta e condizionale tra tutte le variabili dimostrate significative all'analisi univariata sarà valutata utilizzando la logistica binaria o la regressione lineare multipla. Verrà presentato l'odds ratio (OR) seguito dall'intervallo di confidenza al 95% (95% CI). Per quanto riguarda il confronto dei punteggi dello stato nutrizionale, le aree sotto la curva delle caratteristiche operative del ricevitore (AUC-ROC) saranno calcolate per tutti gli endpoint, considerando i valori da 0,7 a 0,8 come accettabili, da 0,8 a 0,9 eccellenti e superiori a 0,9 come eccezionali (40). Le differenze nelle curve AUC-ROC saranno analizzate con il test del chi quadrato. I punti di cut-off ottimali saranno ottenuti applicando l'Indice di Youden (Sensibilità+Specificità-1), scegliendo quei valori della curva AUC-ROC dove questo indice è massimo. Saranno inoltre calcolati i valori predittivi negativi (VPN) ei valori predittivi positivi (PPV); infine, verrà costruito un modello di regressione logistica utilizzando la presenza/assenza dell'endpoint come variabile dipendente ei punteggi nutrizionali ≤ o > dei valori di cut-off come fattori esplicativi; utilizzando la trasformazione logistica dei predittori lineari, si otterranno le probabilità dell'endpoint relative alle diverse combinazioni di livello dei fattori. Per tutti i test statistici il livello significativo è fissato a p<.05. Le analisi statistiche saranno effettuate utilizzando il software STATA (Stata Corp. College Station, Texas, USA).

Dimensione del campione L'adesione ad almeno il 70% degli elementi del programma ERAS è stata identificata come limite per un miglioramento significativo dei risultati, con un rapporto previsto di 2:1 sotto: sopra il limite. Stimando una riduzione del PRO postoperatorio dal basale preoperatorio (1,0) a 0,7 per l'aderenza al di sopra del cut-off e a 0,64 per l'aderenza al di sotto del cut-off, alfa 0,04, beta 0,8, la dimensione del campione richiesta è n=2.406 (802 casi sopra 70% di aderenza e 1.604 sotto il 70% di aderenza). I tassi riportati di mancata adesione agli elementi del programma RIOT e ERAS al di sotto o al di sopra del 70% sono rispettivamente del 13 e del 6,5% (27); la dimensione del campione richiesta per la valutazione del fallimento di RIOT è n=885 (295 casi sopra il 70% di aderenza e 590 sotto il 70% di aderenza). Sulla base del precedente studio osservazionale iCral sulla chirurgia del colon-retto in Italia, il rapporto previsto di malignità:benigni indicazioni alla chirurgia è di 70:30 (2.100 resezioni per malignità e 900 resezioni per malattia benigna sulla base di 3.000 casi attesi).