ERAS-Programmpunkte Adhärenz, PROMs und RIOT nach kolorektalen Operationen (iCral3)

HINTERGRUND Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) ist ein multimodaler und multifaktorieller Ansatz zur Optimierung des perioperativen Managements. Um die Reaktion auf ein durch einen chirurgischen Eingriff verursachtes Trauma zu modifizieren und zu verbessern, stützt sich das Programm auf eine Reihe von evidenzbasierten Elementen zur prä-, intra- und postoperativen Versorgung. Mehrere Metaanalysen zu ERAS zeigten eine signifikante Reduktion der Morbiditätsraten und Verweildauer nach kolorektalen Operationen. Die Programmimplementierung außerhalb klinischer Studien ist jedoch immer noch äußerst unterschiedlich, da die notwendige multidisziplinäre Beteiligung das Programm anfällig für verschiedene Fehlerbereiche macht, die die großen Unterschiede in den Adhärenzraten zu Programmpunkten erklären.

In der frühen Phase der Programmimplementierung übersteigt die Einhaltungsrate bei Programmpunkten selten 50 % und muss mindestens 70 % erreichen, um die Ergebnisse signifikant zu verbessern (schnellere Genesung und geringere Morbidität). Jüngste Kohortenstudien berichteten über eine durchschnittliche Adhärenzrate bei ERAS-Items zwischen 63 und 75 %. In anderen Studien war die Einhaltung der ERAS-Items höher und erreichte bis zu 90 %. Darüber hinaus wurde eine klare und signifikante Dosis-Wirkungs-Kurve zwischen der Adhärenzrate bei ERAS-Programmelementen und frühen Ergebnissen nachgewiesen, und neuere Erkenntnisse aus retrospektiven Studien deuten darauf hin, dass ERAS-Programme auch einen eindeutigen Vorteil gegenüber dem Langzeitüberleben nach einer kolorektalen Resektion wegen Malignität bieten können . Während sich viele Studien bisher auf frühe Ergebnisse konzentriert haben (d. h. frühere Rückkehr der Darmfunktion, niedrigere Komplikationsraten und/oder kürzere stationäre Verweildauer), bringt die postoperative Genesung bei den meisten onkologischen Operationen jedoch die zusätzliche Forderung mit sich, dass die Darmfunktion wiederhergestellt werden kann Patienten zu adjuvanten onkologischen Therapien. Es ist noch unklar, ob das ERAS-Programm das Versagen der „Wiederaufnahme der beabsichtigten onkologischen Therapie“ (RIOT) nach einer Krebsoperation aufgrund von Komplikationen und anhaltendem schlechtem Leistungsstatus verbessern könnte, der stark mit schlechteren onkologischen Ergebnissen verbunden ist, einschließlich eines verkürzten Gesamtüberlebens. Die Messung der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse (PROs) schließt die Lücke in der verbesserten Bewertung der Genesung, indem die patientenzentrierte Qualität in unsere globale Bewertung der Ergebnisse integriert wird. Zusammengenommen bilden diese Daten ein Paradigma für die Assoziation der perioperativen medizinischen Versorgung mit langfristigen onkologischen Ergebnissen – und zeigen, wie die Maßnahmen des perioperativen Versorgungsteams über eine relativ kurze Anzahl von Tagen und Stunden rund um den Zeitpunkt einer Krebsoperation das krebsspezifische Überleben verbessern können . Das Konzept besteht darin, dass verschiedene perioperative Techniken, Protokolle und Mittel die perioperative Stressreaktion des Patienten abschwächen, Komplikationen reduzieren und die funktionelle Erholung nach der Operation verbessern. Zusammen ermöglichen diese Effekte mehr Menschen, rechtzeitig und umfassender zu RIOT. In dem Maße, in dem die Kombination aus Erhalt der Immunkompetenz und zuverlässigerer Rückkehr zu adjuvanten Therapien dann die Rezidivraten senkt, können längere und aussagekräftigere Überlebenszeiten erreicht werden.

Daher plante die italienische Studiengruppe zur kolorektalen Anastomoseninsuffizienz diese Studie, um prospektiv die Auswirkungen der Einhaltung der ERAS-Programmpunkte nach kolorektalen Resektionen auf PRO in der gesamten Bevölkerung und auf das Versagen von RIOT bei malignen Erkrankungen zu bewerten.

Zielparameter

1. Präoperative Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Adipositas, Ernährungszustand, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Lebererkrankungen, Nierenversagen, entzündliche Darmerkrankungen, perioperative Steroidtherapie, ASS-Klasse I-II vs. III, SARS-CoV-2-Infektion)
2. Operationsparameter (Zugang, Vorgehen, Anastomosentechnik, Operationsdauer, pTNM-Stadium)
3. Einhaltung der ERAS-Programmpunkte

Primäre Endpunkte

1. Patientenbezogene Ergebnismessungen (PROMs):

2. Rückkehr zur beabsichtigten onkologischen Therapie (RIOT)

   Sekundäre Endpunkte

3. Anastomoseninsuffizienzrate
4. Kleinere und größere Komplikationsraten
5. Gesamtdauer des postoperativen Krankenhausaufenthalts (einschließlich Wiederaufnahme)
6. Wiederaufnahme- und Reoperationsraten

Aufgezeichnete Daten und Nachsorge Während der postoperativen Phase entscheidet der behandelnde Chirurg vor Ort nach seinen eigenen Kriterien über ergänzende Untersuchungen und Bildgebung, mit der einzigen Ausnahme, dass bei der Operation ein proximales ableitendes Stoma angelegt wird, das eine routinemäßige Anastomosenkontrolle erfordert Integrität durch eine intraluminale Kontrastuntersuchung (Standard-Röntgen oder CT-Scan) drei bis sechs Wochen nach der Operation. Die Komplikationsrate wird nach Clavien-Dindo berechnet und eingestuft, einschließlich aller Anastomoseninsuffizienz, Wundinfektion (gemäß den Definitionen der Centers for Disease Control and Prevention und Wundkultur), Pneumonie (klinische Symptome sowie körperliche und radiologische Untersuchungen). ), Zentralinfektion (positive Blutkultur), Harnwegsinfektion (positive Urinkultur mit Keimzahl). Die Patienten werden bis zu 8 Wochen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus in der Ambulanz nachbeobachtet.

Anastomosendehiszenz (jede Abweichung vom geplanten postoperativen Verlauf im Zusammenhang mit der Anastomose oder Vorhandensein von Eiter oder Darminhalt in den Abflüssen, Vorhandensein einer Bauch- oder Beckenansammlung im Bereich der Anastomose beim postoperativen CT-Scan, Austreten von Kontrastmittel durch die Anastomose während Klistier oder offensichtliche Anastomosendehiszenz bei Reoperation wegen postoperativer Peritonitis) werden gemäß internationalen Konsensrichtlinien definiert und eingestuft. Anastomosentests werden intraoperativ mit dem Air-Leak-Test (ALT) und unter Verwendung von ICG-NIR-NBI ​​mit einem Standardprotokoll durchgeführt [ICG 25 mg verdünnt in 10 ml Kochsalzlösung (2,5 mg/ml); erster Bolus i.v. Injektion von 4 ml (10 mg) nach Gefäßkontrolle und mesenterialer Teilung, unmittelbar vor der proximalen und/oder distalen Darmteilung; zweiter Bolus i.v. Injektion von 4 ml (10 mg) unmittelbar vor dem Verbinden von Anastomosenstümpfen; dritter (optionaler) Bolus i.v. Injektion von 2 ml (5 mg) nach Abschluss der Anastomose; NIR-NBI-Beobachtung innerhalb von 60-120" nach jeder ICG-Injektion (direkt, laparoskopisch oder endoskopisch)].

PROM-Fragebögen werden allen eingeschriebenen Patienten vier bis eine Woche vor der geplanten Operation, am Tag der Entlassung (oder POD5) und 6 Wochen nach der Operation zugestellt.

RIOT-Raten werden bei allen Patienten aufgezeichnet, die sich einer bösartigen Operation unterziehen, gemäß den nationalen Leitlinien für Darmkrebs.

Nach der Anonymisierung werden alle Daten jedes einzelnen Falls prospektiv von lokalen Ermittlern in eine geschützte webbasierte Datenbank hochgeladen und in eine Tabelle zur Datenanalyse aufgenommen, um auf Diskrepanzen zu prüfen, die durch enge Zusammenarbeit zwischen beiden angesprochen und gelöst werden Forschungsleiter, Datenmanager und teilnehmende Zentren.

Dieses Studienprotokoll wird der Ethikkommission des koordinierenden Zentrums (Comitato Etico Regionale delle Marche - C.E.R.M.) zur Genehmigung vorgelegt und dann bei ClinicalTrials.gov registriert. Danach erhalten alle teilnehmenden Zentren die Genehmigung zur Teilnahme vom lokalen institutionellen Prüfungsausschuss. Anonymisierte Datensätze auf Teilnehmerebene sind nach Abschluss der Studie auf angemessene Anfrage durch Kontaktaufnahme mit dem Hauptforscher verfügbar.

Statistische Analyse Quantitative Werte werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD), Median und Bereich ausgedrückt; kategoriale Daten mit prozentualen Häufigkeiten. Für kategoriale Daten umfasst die Analyse die Verwendung von Kreuztabellen, Chi-Quadrat- oder exaktem Fisher-Test, wo angegeben. Kontinuierliche oder diskrete Variablen werden mit dem zweiseitigen t-Test nach Student (unter Berücksichtigung der Varianzheterogenität) oder mit einem nichtparametrischen Test (Mann-Whitney-U-Test oder Kruskal-Wallis-Test, wie angegeben) analysiert. Die gemeinsame und bedingte multivariate Assoziation zwischen allen Variablen, die sich in der univariaten Analyse als signifikant erwiesen haben, wird mithilfe der binären logistischen oder multiplen linearen Regression bewertet. Das Odds Ratio (OR) wird angezeigt, gefolgt vom 95 % Konfidenzintervall (95 % KI). Beim Vergleich der Ernährungszustandswerte werden für alle Endpunkte Bereiche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Curve (AUC-ROC) berechnet, wobei Werte von 0,7 bis 0,8 als akzeptabel, 0,8 bis 0,9 als ausgezeichnet und über 0,9 als hervorragend betrachtet werden (40). Unterschiede in den AUC-ROC-Kurven werden mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. Optimale Cut-Off-Punkte werden durch Anwendung des Youden-Index (Sensitivität + Spezifität – 1) erhalten, wobei diejenigen Werte der AUC-ROC-Kurve ausgewählt werden, bei denen dieser Index maximal ist. Negative Vorhersagewerte (NPV) und positive Vorhersagewerte (PPV) werden ebenfalls berechnet; schließlich wird ein logistisches Regressionsmodell unter Verwendung des Vorhandenseins/Fehlens des Endpunkts als abhängige Variable und der Ernährungswerte ≤ oder > der Grenzwerte als erklärende Faktoren erstellt; Unter Verwendung einer logistischen Transformation der linearen Prädiktoren werden die Wahrscheinlichkeiten des Endpunkts in Bezug auf die verschiedenen Kombinationen von Faktorniveaus erhalten. Für alle statistischen Tests ist das Signifikanzniveau auf p < 0,05 festgelegt. Statistische Auswertungen werden mit der Software STATA (Stata Corp. College Station, Texas, USA) durchgeführt.

Stichprobengröße Die Einhaltung von mindestens 70 % der Elemente des ERAS-Programms wurde als Grenzwert für eine signifikante Verbesserung der Ergebnisse identifiziert, mit einem erwarteten Verhältnis von 2:1 unter:über dem Grenzwert. Bei einer geschätzten Reduktion des postoperativen PRO von der präoperativen Baseline (1,0) auf 0,7 für Adhärenz über dem Cut-off und auf 0,64 für Adhärenz unter dem Cut-off, Alpha 0,04, Beta 0,8, beträgt die erforderliche Stichprobengröße n = 2.406 (802 Fälle darüber). 70 % Einhaltung und 1.604 unter 70 % Einhaltung). Die gemeldeten Raten für die Nichteinhaltung von RIOT- und ERAS-Programmpunkten unter oder über 70 % betragen 13 bzw. 6,5 % (27); Die erforderliche Stichprobengröße für die Bewertung des Nichtbestehens von RIOT beträgt n = 885 (295 Fälle mit einer Einhaltung von über 70 % und 590 Fälle mit einer Einhaltung von weniger als 70 %). Basierend auf einer früheren iCral-Beobachtungsstudie zur kolorektalen Chirurgie in Italien beträgt das erwartete Verhältnis von malignen:benignen Indikationen zu Operationen 70:30 (2.100 Resektionen wegen bösartiger und 900 Resektionen wegen gutartiger Erkrankungen auf der Grundlage von 3.000 erwarteten Fällen).