Buspiron och Melatonin för depression efter traumatisk hjärnskada

Bakgrund och betydelse:

Kombination av buspiron och melatonin för behandling av post-TBI depression Traumatiska hjärnskador (TBI) är vanliga (1,7 miljoner fall varje år i USA), och major depressive disorder (MDD) förekommer hos upp till 33 % av TBI-patienterna. Post-TBI-depression är förknippad med ångest, aggression, trötthet, distraktionsförmåga, ilska, irritabilitet och idisslande. Den nuvarande forskargruppen genomförde en klinisk pilotstudie, som undersökte den nya behandlingskombinationen av buspiron (15 mg/dag) och melatonin (3 mg), i en liten kohort öppenvård med MDD. Jämfört med placebogruppen visade B+MEL-gruppen signifikanta förbättringar av depressiva symtom, vid buspirondoser som var signifikant under det rekommenderade terapeutiska intervallet för ångest och rekommenderad dos (40-60 mg) för MDD. Jämfört med placebo var B+MEL associerat med ett signifikant antidepressivt svar på skalorna Clinical Global Impressions- Severity (CGI-S, p=0,046) och -Improvement (CGI-I, p=0,04) och på Inventory of Depressive Symptomatologi (IDS, p=0,034). B+MEL var också överlägsen de poolade buspiron- och placebopopulationerna (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p=0,021; IDS, p=0,031). Denna behandlingskombination har aldrig studerats hos patienter med post-TBI depression. Depression efter TBI kan vara fenomenologiskt och neurobiologiskt skild från MDD, och de neuroanatomiska och biopsykologiska mekanismerna bakom B+MEL-svaret vid post-TBI depression är för närvarande okända. Målet med det föreslagna pilotforskningsprojektet är att generera pilotdata som skulle fungera som bas för en R01-ansökan för en studie som kommer att fylla denna kritiska lucka.

Kombination av buspiron och melatonin och dess effekt på kognition Den nuvarande forskargruppen jämförde effekterna av B+MEL, buspiron och placebo på det självskattade kognitivt och fysiskt fungerande frågeformuläret (CPFQ). CPFQ-poängen för kognitiva dimensioner gynnade kombinationsbehandlingen B+MEL, jämfört med de poolade buspiron- och placebogrupperna (p = 0,050). I en annan randomiserad, dubbelblind, SPCD klinisk studie av den aktuella forskargruppen, var behandling med NSI-189 - en förening som visat sig stimulera neurogenes in vitro och in vivo, associerad med förbättring av kognition, objektivt mätt med minnesdimensionerna (p=0,002) och uppmärksamhet (p=0,048), jämfört med placebo hos MDD-patienter. Etiologin för kognitiv försämring vid post-TBI depression är komplex, och de kognitiva förändringarna som svar på denna nya behandlingskombination har inte undersökts. En möjlig mekanism för B+MEL-verkan kan vara främjandet av neurogenes. Även om studier av neurogenes ligger utanför ramen för den aktuella forskningen, spekulerar vi i att en behandling som stimulerar neurogenes kan bidra till kognitiva förbättringar vid post-TBI depression. Därför kommer vi att undersöka effekten av B+MEL på kognitiva mått på verbalt minne, exekutiv funktion och informationsbehandlingshastighet, i post-TBI depression före och efter behandling.

Functional Connectivity i vilotillstånd vid depression och vid TBI MDD kännetecknas av förändrad vilotillståndsfunktionell anslutning (rsFC) mellan distinkta neurala nätverk. En färsk studie jämförde rsFC vid TBI med komorbida depressiva symtom, i förhållande till TBI utan depressiva symtom. Resultaten visade ökad rsFC mellan amygdala och delar av DAN, framträdande, somatomotoriska och visuella nätverk. Metaanalyser som undersökte fMRI-baserad rsFC i MDD visade minskad rsFC inom det frontoparietala kontrollnätverket (FPCN) och ökat rsFC inom standardnätverket (DN). Ökad rsFC mellan FPCN och DN, och minskad rsFC mellan FPCN och dorsala uppmärksamhetsnätverket (DAN) kan återspegla ökad uppmärksamhetsbias mot idisslande tankar. Minskad rsFC mellan det affektiva nätverket (AN) och mediala prefrontala cortex kan återspegla försämrad känslomässig reglering och upphetsning. Ändrad rsFC mellan det ventrala uppmärksamhetsnätverket (VAN) och de bakre regionerna kan återspegla försämrad framträdandedetektering vid MDD. Förändringar i rsFC har upptäckts som svar på olika behandlingar, såsom medicinering och kognitiv beteendeterapi, för depression. Förändrad rsFC vid post-TBI depression är associerad med kognitiva funktionsnedsättningar. En neuroimaging studie som mäter rsFC i post-TBI depression har inte utförts i samband med den nya B+MEL kombinationsbehandlingen. Den föreslagna forskningen är ny med avseende på design, teknologi och dess integration på flera nivåer som undersöker psykologiska och neurobiologiska konstruktioner som antas vara kritiskt implicerad depression efter TBI. Dessutom kan det ge värdefull insikt om rsFC-biomarkörer som är inblandade i effektiv behandling av post-TBI depression.

Specifika mål Specifika mål 1: Bedöm förändringarna i depressiva symtom efter Buspiron + Melatonin kombination (B+MEL) vid post-TBI depression.

Hypotes 1: Behandlingskombinationen B+MEL kommer att förknippas med förbättringar av depressiva symtom (förändringar i HAM-D-poäng före till efterbehandling).

Specifikt mål 2: Bedöm förändringarna i kognitiva symtom efter Buspiron + Melatonin kombination (B+MEL) vid post-TBI depression.

Hypotes 2: Kombinationen av B+MEL-behandlingen kommer att förknippas med förbättringar i mått på verbalt minne, exekutiv funktion och hastigheten på informationsbehandlingen före till efterbehandling.

Specifikt mål 3 (utredande syfte): Att bedöma neuroimaging förändringar i fMRI vilotillstånd funktionell konnektivitet hos polikliniska patienter med post-TBI depression behandlade med B+MEL kombinationen.

Hypotes 3: B+MEL-behandlingskombinationen kommer att visa funktionella anslutningsökningar i vilotillstånd före till efter behandling inom det frontoparietala kontrollnätverket (inblandad i kognitiv kontroll av uppmärksamhet), minskningar inom standardnätverket (inblandat i internt orienterad och självreferensiell) trodde), och minskar mellan det frontoparietala kontrollnätverket och standardnätverket.