Buspiron i melatonina na depresję po urazowym uszkodzeniu mózgu

Tło i znaczenie:

Kombinacja buspironu i melatoniny w leczeniu depresji po TBI Urazowe uszkodzenia mózgu (TBI) są powszechne (1,7 miliona przypadków każdego roku w USA), a duże zaburzenie depresyjne (MDD) występuje nawet u 33% pacjentów z TBI. Depresja po TBI jest związana z lękiem, agresją, zmęczeniem, rozproszeniem uwagi, gniewem, drażliwością i przeżuwaniem. Obecna grupa badawcza przeprowadziła pilotażowe badanie kliniczne, w którym zbadano nową kombinację leczenia buspironem (15 mg/dobę) i melatoniną (3 mg) w małej kohorcie pacjentów ambulatoryjnych z MDD. W porównaniu z grupą placebo, grupa B+MEL wykazała znaczną poprawę objawów depresyjnych, przy dawkach buspironu znacznie poniżej zalecanego zakresu terapeutycznego dla lęku i zalecanej dawki (40-60 mg) dla MDD. W porównaniu z placebo, B+MEL wiązało się ze znaczącą odpowiedzią przeciwdepresyjną w skalach Clinical Global Impressions – Severity (CGI-S, p=0,046) i – Poprawa (CGI-I, p=0,04) oraz w Inwentarzu depresji Symptomatologia (IDS, p=0,034). B+MEL był również lepszy od połączonych populacji buspironu i placebo (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p=0,021; IDS, p=0,031). Ta kombinacja leczenia nigdy nie była badana u pacjentów z depresją po TBI. Depresja po TBI może być fenomenologicznie i neurobiologicznie różna od MDD, a mechanizmy neuroanatomiczne i biopsychologiczne leżące u podstaw odpowiedzi B + MEL w depresji po TBI są obecnie nieznane. Celem proponowanego pilotażowego projektu badawczego jest wygenerowanie danych pilotażowych, które posłużą jako podstawa do wniosku R01 o badanie, które wypełni tę krytyczną lukę.

Kombinacja buspironu i melatoniny oraz jej wpływ na funkcje poznawcze Obecna grupa badawcza porównała wpływ B+MEL, buspironu i placebo na samoocenę Kwestionariusza Poznawczego i Fizycznego Funkcjonowania (CPFQ). Wynik wymiaru poznawczego CPFQ faworyzował leczenie skojarzone B+MEL w porównaniu z połączonymi grupami leczonymi buspironem i placebo (p = 0,050). W innym randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym SPCD przeprowadzonym przez obecną grupę badawczą, leczenie NSI-189 – związkiem, o którym wykazano, że stymuluje neurogenezę in vitro i in vivo, wiązało się z poprawą funkcji poznawczych, obiektywnie mierzoną wymiarami pamięci (p=0,002) i uwagi (p=0,048), w porównaniu z placebo u pacjentów z MDD. Etiologia zaburzeń poznawczych w depresji po TBI jest złożona, a zmiany poznawcze w odpowiedzi na tę nową kombinację leczenia nie zostały zbadane. Możliwym mechanizmem działania B+MEL może być promowanie neurogenezy. Chociaż badanie neurogenezy wykracza poza zakres obecnych badań, spekulujemy, że leczenie stymulujące neurogenezę może przyczynić się do poprawy funkcji poznawczych w depresji po TBI. Dlatego zbadamy wpływ B+MEL na poznawcze pomiary pamięci werbalnej, funkcjonowanie wykonawcze i szybkość przetwarzania informacji w depresji po TBI przed i po leczeniu.

Łączność funkcjonalna stanu spoczynku w depresji i TBI MDD charakteryzuje się zmienioną łącznością funkcjonalną stanu spoczynku (rsFC) między różnymi sieciami neuronowymi. W niedawnym badaniu porównano rsFC w TBI ze współistniejącymi objawami depresyjnymi w stosunku do TBI bez objawów depresyjnych. Wyniki wykazały zwiększone rsFC między ciałem migdałowatym a częściami sieci DAN, salience, somatomotorycznej i wzrokowej. Metaanalizy badające rsFC oparte na fMRI w MDD wykazały zmniejszony rsFC w sieci kontroli czołowo-ciemieniowej (FPCN) i zwiększony rsFC w sieci domyślnej (DN). Zwiększony rsFC między FPCN i DN oraz zmniejszony rsFC między FPCN a grzbietową siecią uwagi (DAN) może odzwierciedlać zwiększone nastawienie uwagi na myśli przeżuwające. Zmniejszony rsFC między siecią afektywną (AN) a przyśrodkową korą przedczołową może odzwierciedlać upośledzoną regulację emocjonalną i pobudzenie. Zmienione rsFC między brzuszną siecią uwagi (VAN) a obszarami tylnymi może odzwierciedlać upośledzone wykrywanie istotności w MDD. Zmiany w rsFC wykryto w odpowiedzi na różne metody leczenia depresji, takie jak leki i terapia poznawczo-behawioralna. Zmieniony rsFC w depresji po TBI jest związany z zaburzeniami poznawczymi. Badanie neuroobrazowe mierzące rsFC w depresji po TBI nie zostało przeprowadzone w kontekście nowego leczenia skojarzonego B+MEL. Proponowane badania są nowatorskie pod względem projektu, technologii i ich wielopoziomowej integracji, badając konstrukty psychologiczne i neurobiologiczne, które uważa się za krytycznie związane z depresją po TBI. Ponadto może dostarczyć cennych informacji na temat biomarkerów rsFC zaangażowanych w skuteczne leczenie depresji po TBI.

Cele szczegółowe Cel szczegółowy 1: Ocena zmian w objawach depresyjnych po zastosowaniu połączenia Buspiron + Melatonina (B+MEL) w depresji po TBI.

Hipoteza 1: Połączenie leczenia B+MEL będzie związane z poprawą objawów depresyjnych (zmiany w wynikach HAM-D przed i po leczeniu).

Cel szczegółowy 2: Ocena zmian w zakresie objawów poznawczych po zastosowaniu kombinacji Buspiron + Melatonina (B+MEL) w depresji po TBI.

Hipoteza 2: Połączenie leczenia B+MEL będzie związane z poprawą pomiarów pamięci werbalnej, funkcji wykonawczych i szybkości przetwarzania informacji przed i po leczeniu.

Cel szczegółowy 3 (cel eksploracyjny): Ocena zmian neuroobrazowych w funkcjonalnej łączności fMRI w stanie spoczynku u pacjentów ambulatoryjnych z depresją po TBI leczonych kombinacją B+MEL.

Hipoteza 3: Połączenie leczenia B+MEL wykaże wzrost funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku przed i po leczeniu w sieci kontrolnej czołowo-ciemieniowej (zaangażowanej w kognitywną kontrolę uwagi), spadek w sieci domyślnej (zaangażowanej w zorientowanie wewnętrzne i samoodniesienie myśl) i zmniejsza się między siecią kontrolną czołowo-ciemieniową a siecią domyślną.