Buspiron en melatonine voor depressie na traumatisch hersenletsel

Achtergrond en betekenis:

Combinatie van buspiron en melatonine voor de behandeling van post-TBI-depressie Traumatisch hersenletsel (TBI) komt vaak voor (1,7 miljoen gevallen per jaar in de VS) en depressieve stoornis (MDD) komt voor bij tot 33% van de TBI-patiënten. Post-TBI-depressie wordt in verband gebracht met angst, agressie, vermoeidheid, snel afgeleid zijn, boosheid, prikkelbaarheid en gepieker. De huidige onderzoeksgroep voerde een klinische pilotstudie uit, waarin de nieuwe behandelingscombinatie van buspiron (15 mg/dag) en melatonine (3 mg) werd onderzocht in een klein ambulant cohort met MDD. Vergeleken met de placebogroep vertoonde de B+MEL-groep significante verbeteringen in depressieve symptomen, bij doses buspiron die significant lager waren dan het aanbevolen therapeutische bereik voor angst en de aanbevolen dosis (40-60 mg) voor MDD. Vergeleken met placebo werd B+MEL geassocieerd met een significante respons op antidepressiva op de Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S, p=0,046) en -Improvement (CGI-I, p=0,04) schalen, en op de Inventory of Depressive Symptomatologie (IDS, p=0,034). B+MEL was ook superieur aan de gepoolde buspiron- en placebopopulaties (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p=0,021; IDS, p=0,031). Deze behandelingscombinatie is nooit onderzocht bij patiënten met post-TBI-depressie. Depressie na TBI kan fenomenologisch en neurobiologisch verschillend zijn van MDD, en de neuroanatomische en biopsychologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de B+MEL-respons bij post-TBI-depressie zijn momenteel onbekend. Het doel van het voorgestelde pilootonderzoeksproject is het genereren van pilootgegevens die als basis kunnen dienen voor een R01-aanvraag voor een studie die deze kritieke leemte zal opvullen.

Combinatie van buspiron en melatonine en het effect ervan op de cognitie De huidige onderzoeksgroep vergeleek de effecten van B+MEL, buspiron en placebo op de zelf-gerapporteerde Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ). De cognitieve dimensiescore van de CPFQ was in het voordeel van de B+MEL-combinatiebehandeling, vergeleken met de gepoolde buspiron- en placebogroepen (p = 0,050). In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde klinische SPCD-studie door de huidige onderzoeksgroep, werd behandeling met NSI-189 - een verbinding waarvan is aangetoond dat het neurogenese in vitro en in vivo stimuleert - geassocieerd met verbetering van de cognitie, objectief gemeten door de dimensies van geheugen (p=0,002) en aandacht (p=0,048), in vergelijking met placebo bij MDD-patiënten. De etiologie van cognitieve stoornissen bij post-TBI-depressie is complex en de cognitieve veranderingen als reactie op deze nieuwe behandelingscombinatie zijn niet onderzocht. Een mogelijk werkingsmechanisme van B+MEL zou de bevordering van neurogenese kunnen zijn. Hoewel het bestuderen van neurogenese buiten het bestek van het huidige onderzoek valt, speculeren we dat een behandeling die neurogenese stimuleert, kan bijdragen aan cognitieve verbeteringen bij post-TBI-depressie. Daarom zullen we het effect van B+MEL op cognitieve metingen van verbaal geheugen, executief functioneren en snelheid van informatieverwerking onderzoeken, bij post-TBI-depressie voor en na de behandeling.

Rusttoestand Functionele Connectiviteit bij Depressie en bij TBI MDD wordt gekenmerkt door veranderde rusttoestand functionele connectiviteit (rsFC) tussen verschillende neurale netwerken. Een recente studie vergeleek rsFC bij TBI met comorbide depressieve symptomen, ten opzichte van TBI zonder depressieve symptomen. De resultaten toonden verhoogde rsFC aan tussen de amygdala en delen van de DAN, opvallendheid, somatomotorische en visuele netwerken. Meta-analyses die op fMRI gebaseerde rsFC bij MDD onderzochten, toonden een verminderde rsFC aan binnen het frontoparietale controlenetwerk (FPCN) en een verhoogde rsFC binnen het standaardnetwerk (DN). Verhoogde rsFC tussen de FPCN en DN, en verlaagde rsFC tussen de FPCN en het dorsale aandachtsnetwerk (DAN) kunnen een weerspiegeling zijn van een verhoogde aandachtsbias in de richting van herkauwende gedachten. Een verminderde rsFC tussen het affectieve netwerk (AN) en de mediale prefrontale cortex kan een weerspiegeling zijn van verminderde emotionele regulatie en opwinding. Veranderde rsFC tussen het ventrale aandachtsnetwerk (VAN) en posterieure regio's kan een weerspiegeling zijn van verminderde opvallendheidsdetectie bij MDD. Veranderingen in rsFC zijn gedetecteerd als reactie op verschillende behandelingen, zoals medicatie en cognitieve gedragstherapie, voor depressie. Veranderde rsFC bij post-TBI-depressie wordt geassocieerd met cognitieve stoornissen. Een neuroimaging-onderzoek dat rsFC meet bij post-TBI-depressie is niet uitgevoerd in de context van de nieuwe B + MEL-combinatiebehandeling. Het voorgestelde onderzoek is nieuw met betrekking tot ontwerp, technologie en de integratie op meerdere niveaus, waarbij psychologische en neurobiologische constructies worden onderzocht waarvan wordt aangenomen dat ze kritisch betrokken zijn bij depressie na TBI. Bovendien kan het waardevol inzicht verschaffen met betrekking tot rsFC-biomarkers die betrokken zijn bij de effectieve behandeling van post-TBI-depressie.

Specifieke doelstellingen Specifieke doelstelling 1: Beoordeel de veranderingen in depressieve symptomen na de combinatie Buspiron + Melatonine (B+MEL) bij post-TBI-depressie.

Hypothese 1: De B+MEL-behandelcombinatie zal gepaard gaan met verbeteringen in depressieve symptomen (veranderingen in HAM-D-scores vóór en na de behandeling).

Specifiek doel 2: Beoordeel de veranderingen in cognitieve symptomen na de combinatie Buspiron + Melatonine (B+MEL) bij post-TBI-depressie.

Hypothese 2: De behandelingscombinatie B+MEL zal worden geassocieerd met verbeteringen in metingen van verbaal geheugen, executief functioneren en snelheid van informatieverwerking voor en na de behandeling.

Specifiek doel 3 (verkennend doel): het beoordelen van neuroimaging-veranderingen in fMRI-functionele connectiviteit in rusttoestand bij poliklinische patiënten met post-TBI-depressie behandeld met de B + MEL-combinatie.

Hypothese 3: De B+MEL-behandelingscombinatie zal pre- tot post-behandeling functionele connectiviteit in rusttoestand laten zien toenemen binnen het frontopariëtale controlenetwerk (betrokken bij cognitieve controle van aandacht), afnamen binnen het standaardnetwerk (betrokken bij intern georiënteerd en zelfreferentiële dacht), en neemt af tussen het frontopariëtale controlenetwerk en het standaardnetwerk.