Buspirona y melatonina para la depresión después de una lesión cerebral traumática

Antecedentes e importancia:

Combinación de buspirona y melatonina para el tratamiento de la depresión post-TBI Las lesiones cerebrales traumáticas (TBI) son comunes (1.7 millones de casos cada año en los EE. UU.) y el trastorno depresivo mayor (MDD) ocurre en hasta el 33% de los pacientes con TBI. La depresión posterior a una TBI se asocia con ansiedad, agresión, fatiga, distracción, ira, irritabilidad y rumiación. El grupo de investigación actual realizó un ensayo clínico piloto, que investigó la nueva combinación de tratamiento de buspirona (15 mg/día) y melatonina (3 mg), en una pequeña cohorte de pacientes ambulatorios con TDM. En comparación con el grupo placebo, el grupo B+MEL demostró mejoras significativas en los síntomas depresivos, en dosis de buspirona significativamente por debajo del rango terapéutico recomendado para la ansiedad y la dosis recomendada (40-60 mg) para MDD. En comparación con el placebo, B+MEL se asoció con una respuesta antidepresiva significativa en las escalas Clinical Global Impressions- Severity (CGI-S, p=0.046) y -Improvement (CGI-I, p=0.04), y en el Inventario de depresión. Sintomatología (IDS, p=0,034). B+MEL también fue superior a las poblaciones combinadas de buspirona y placebo (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p=0,021; CDI, p=0,031). Esta combinación de tratamiento nunca se ha estudiado en pacientes con depresión posterior a una lesión cerebral traumática. La depresión posterior a una LCT puede ser fenomenológica y neurobiológicamente distinta del MDD, y actualmente se desconocen los mecanismos neuroanatómicos y biopsicológicos subyacentes a la respuesta B+MEL en la depresión posterior a una LCT. El objetivo del proyecto de investigación piloto propuesto es generar datos piloto que sirvan como base para una solicitud R01 para un estudio que llene este vacío crítico.

Combinación de buspirona y melatonina y su efecto sobre la cognición El grupo de investigación actual comparó los efectos de B+MEL, buspirona y placebo en el Cuestionario de funcionamiento físico y cognitivo autoevaluado (CPFQ). La puntuación de la dimensión cognitiva del CPFQ favoreció al tratamiento combinado B+MEL, en comparación con los grupos combinados de buspirona y placebo (p = 0,050). En otro estudio clínico aleatorizado, doble ciego, SPCD realizado por el grupo de investigación actual, el tratamiento con NSI-189, un compuesto que ha demostrado estimular la neurogénesis in vitro e in vivo, se asoció con una mejora en la cognición, medida objetivamente por las dimensiones de la memoria. (p=0,002) y atención (p=0,048), en comparación con el placebo en pacientes con TDM. La etiología del deterioro cognitivo en la depresión posterior a una LCT es compleja y no se han investigado los cambios cognitivos en respuesta a esta nueva combinación de tratamiento. Un posible mecanismo de acción de B+MEL podría ser la promoción de la neurogénesis. Aunque el estudio de la neurogénesis está más allá del alcance de la investigación actual, especulamos que un tratamiento que estimule la neurogénesis puede contribuir a las mejoras cognitivas en la depresión posterior a una LCT. Por lo tanto, investigaremos el efecto de B+MEL en las medidas cognitivas de la memoria verbal, el funcionamiento ejecutivo y la velocidad de procesamiento de la información, en la depresión post-TBI antes y después del tratamiento.

La conectividad funcional en estado de reposo en la depresión y en TBI MDD se caracteriza por una conectividad funcional en estado de reposo alterada (rsFC) entre distintas redes neuronales. Un estudio reciente comparó rsFC en TBI con síntomas depresivos comórbidos, en relación con TBI sin síntomas depresivos. Los resultados demostraron un aumento de rsFC entre la amígdala y partes de las redes DAN, prominencia, somatomotoras y visuales. Los metanálisis que investigaron la rsFC basada en fMRI en MDD demostraron una disminución de rsFC dentro de la red de control frontoparietal (FPCN) y un aumento de rsFC dentro de la red predeterminada (DN). El aumento de rsFC entre FPCN y DN, y la disminución de rsFC entre FPCN y la red de atención dorsal (DAN) pueden reflejar un mayor sesgo de atención hacia pensamientos rumiantes. La disminución de rsFC entre la red afectiva (AN) y la corteza prefrontal medial puede reflejar una alteración de la regulación emocional y la excitación. La rsFC alterada entre la red de atención ventral (VAN) y las regiones posteriores puede reflejar una detección de prominencia deteriorada en MDD. Se han detectado cambios en rsFC en respuesta a diferentes tratamientos, como medicamentos y terapia cognitiva conductual, para la depresión. La rsFC alterada en la depresión post-TBI está asociada con deterioros cognitivos. No se ha realizado un estudio de neuroimagen que mida la rsFC en la depresión posterior a una LCT en el contexto del nuevo tratamiento combinado B+MEL. La investigación propuesta es novedosa con respecto al diseño, la tecnología y su integración multinivel que investiga construcciones psicológicas y neurobiológicas que se supone que están gravemente implicadas en la depresión después de una TBI. Además, puede proporcionar información valiosa sobre los biomarcadores de rsFC implicados en el tratamiento eficaz de la depresión posterior a una LCT.

Objetivos Específicos Objetivo Específico 1: Evaluar los cambios en los síntomas depresivos tras la combinación de Buspirona + Melatonina (B+MEL) en la depresión post-TCE.

Hipótesis 1: La combinación de tratamiento B+MEL se asociará con mejoras en los síntomas depresivos (cambios en las puntuaciones de HAM-D antes y después del tratamiento).

Objetivo Específico 2: Evaluar los cambios en los síntomas cognitivos tras la combinación de Buspirona + Melatonina (B+MEL) en la depresión post-TCE.

Hipótesis 2: La combinación de tratamiento B+MEL se asociará con mejoras en las medidas de la memoria verbal, el funcionamiento ejecutivo y la velocidad de procesamiento de la información antes y después del tratamiento.

Objetivo específico 3 (objetivo exploratorio): Evaluar los cambios de neuroimagen en la conectividad funcional en estado de reposo de resonancia magnética funcional en pacientes ambulatorios con depresión post-TBI tratados con la combinación B+MEL.

Hipótesis 3: La combinación de tratamiento B+MEL mostrará aumentos de conectividad funcional en estado de reposo antes y después del tratamiento dentro de la red de control frontoparietal (implicada en el control cognitivo de la atención), disminuciones dentro de la red predeterminada (implicada en la orientación interna y autorreferencial). pensamiento), y disminuye entre la red de control frontoparietal y la red por defecto.