Buspirone e melatonina per la depressione a seguito di lesioni cerebrali traumatiche

Contesto e significato:

Combinazione di buspirone e melatonina per il trattamento della depressione post-TBI Le lesioni cerebrali traumatiche (TBI) sono comuni (1,7 milioni di casi ogni anno negli Stati Uniti) e il disturbo depressivo maggiore (MDD) si verifica fino al 33% dei pazienti con trauma cranico. La depressione post trauma cranico è associata ad ansia, aggressività, affaticamento, distraibilità, rabbia, irritabilità e ruminazione. L'attuale gruppo di ricerca ha condotto uno studio clinico pilota, che ha studiato la nuova combinazione terapeutica di buspirone (15 mg/giorno) e melatonina (3 mg), in una piccola coorte ambulatoriale con disturbo depressivo maggiore. Rispetto al gruppo placebo, il gruppo B+MEL ha dimostrato miglioramenti significativi nei sintomi depressivi, a dosi di buspirone significativamente inferiori all'intervallo terapeutico raccomandato per l'ansia e alla dose raccomandata (40-60 mg) per MDD. Rispetto al placebo, B+MEL è stato associato a una significativa risposta antidepressiva nelle scale Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S, p=0,046) e -Improvement (CGI-I, p=0,04) e nell'Inventario of Depressive Sintomatologia (IDS, p=0,034). B+MEL era anche superiore alle popolazioni aggregate di buspirone e placebo (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p=0,021; IDS, p=0,031). Questa combinazione di trattamento non è mai stata studiata in pazienti con depressione post-TBI. La depressione che segue il TBI può essere fenomenologicamente e neurobiologicamente distinta dalla MDD, e i meccanismi neuroanatomici e biopsicologici alla base della risposta B + MEL nella depressione post-TBI sono attualmente sconosciuti. L'obiettivo del progetto di ricerca pilota proposto è quello di generare dati pilota che servirebbero come base per un'applicazione R01 per uno studio che colmerà questa lacuna critica.

Combinazione di buspirone e melatonina e il suo effetto sulla cognizione L'attuale gruppo di ricerca ha confrontato gli effetti di B+MEL, buspirone e placebo sul questionario sul funzionamento cognitivo e fisico (CPFQ) auto-valutato. Il punteggio della dimensione cognitiva CPFQ ha favorito il trattamento combinato B+MEL, rispetto ai gruppi buspirone e placebo combinati (p = 0,050). In un altro studio clinico SPCD randomizzato, in doppio cieco, condotto dall'attuale gruppo di ricerca, il trattamento con NSI-189, un composto che ha dimostrato di stimolare la neurogenesi in vitro e in vivo, è stato associato al miglioramento della cognizione, misurato oggettivamente dalle dimensioni della memoria (p=0.002) e attenzione (p=0.048), rispetto al placebo nei pazienti affetti da MDD. L'eziologia del deterioramento cognitivo nella depressione post-TBI è complessa e i cambiamenti cognitivi in ​​risposta a questa nuova combinazione di trattamento non sono stati studiati. Un possibile meccanismo di azione di B+MEL potrebbe essere la promozione della neurogenesi. Sebbene lo studio della neurogenesi esuli dallo scopo della ricerca attuale, ipotizziamo che un trattamento che stimoli la neurogenesi possa contribuire a miglioramenti cognitivi nella depressione post-TBI. Quindi, studieremo l'effetto di B+MEL sulle misure cognitive della memoria verbale, del funzionamento esecutivo e della velocità di elaborazione delle informazioni, nella depressione post-TBI pre e post-trattamento.

La connettività funzionale dello stato di riposo nella depressione e nel TBI MDD è caratterizzata da una connettività funzionale dello stato di riposo alterata (rsFC) tra reti neurali distinte. Uno studio recente ha confrontato rsFC in TBI con sintomi depressivi co-morbidi, rispetto a TBI senza sintomi depressivi. I risultati hanno dimostrato un aumento della rsFC tra l'amigdala e parti delle reti DAN, salienza, somatomotoria e visiva. Le meta-analisi che studiano la rsFC basata su fMRI nella MDD hanno dimostrato una diminuzione della rsFC all'interno della rete di controllo frontoparietale (FPCN) e un aumento della rsFC all'interno della rete predefinita (DN). L'aumento della rsFC tra FPCN e DN e la diminuzione della rsFC tra la FPCN e la rete attenzionale dorsale (DAN) possono riflettere un aumento della polarizzazione dell'attenzione verso i pensieri ruminanti. La diminuzione della rsFC tra la rete affettiva (AN) e la corteccia prefrontale mediale può riflettere una regolazione emotiva e un'eccitazione compromesse. La rsFC alterata tra la rete attenzionale ventrale (VAN) e le regioni posteriori può riflettere un rilevamento della salienza alterato nella MDD. I cambiamenti nella rsFC sono stati rilevati in risposta a diversi trattamenti, come i farmaci e la terapia cognitivo comportamentale, per la depressione. La rsFC alterata nella depressione post-TBI è associata a disturbi cognitivi. Uno studio di neuroimaging che misura la rsFC nella depressione post-TBI non è stato eseguito nel contesto del nuovo trattamento combinato B+MEL. La ricerca proposta è nuova per quanto riguarda il design, la tecnologia e la sua integrazione multilivello che sonda i costrutti psicologici e neurobiologici che si presume siano la depressione con implicazioni critiche a seguito di trauma cranico. Inoltre, può fornire preziose informazioni sui biomarcatori rsFC implicati nel trattamento efficace della depressione post-TBI.

Obiettivi specifici Obiettivo specifico 1: valutare i cambiamenti nei sintomi depressivi a seguito della combinazione Buspirone + Melatonina (B+MEL) nella depressione post-TBI.

Ipotesi 1: la combinazione di trattamento B+MEL sarà associata a miglioramenti dei sintomi depressivi (cambiamenti nei punteggi HAM-D prima e dopo il trattamento).

Obiettivo specifico 2: valutare i cambiamenti nei sintomi cognitivi a seguito della combinazione Buspirone + Melatonina (B+MEL) nella depressione post-TBI.

Ipotesi 2: la combinazione di trattamento B+MEL sarà associata a miglioramenti nelle misure della memoria verbale, del funzionamento esecutivo e della velocità di elaborazione delle informazioni prima e dopo il trattamento.

Obiettivo specifico 3 (obiettivo esplorativo): valutare i cambiamenti di neuroimaging nella connettività funzionale dello stato di riposo fMRI in pazienti ambulatoriali con depressione post-TBI trattati con la combinazione B + MEL.

Ipotesi 3: la combinazione di trattamento B+MEL mostrerà un aumento della connettività funzionale dello stato di riposo prima e dopo il trattamento all'interno della rete di controllo frontoparietale (implicata nel controllo cognitivo dell'attenzione), diminuzioni all'interno della rete predefinita (implicata nella rete di controllo orientata internamente e autoreferenziale) pensiero), e diminuisce tra la rete di controllo frontoparietale e la rete di default.