Buspironi ja melatoniini masennukseen traumaattisen aivovaurion jälkeen

Tausta ja merkitys:

Buspironin ja melatoniinin yhdistelmä TBI:n jälkeisen masennuksen hoitoon Traumaattiset aivovammat (TBI) ovat yleisiä (1,7 miljoonaa tapausta vuodessa Yhdysvalloissa), ja vakavaa masennusta (MDD) esiintyy jopa 33 %:lla TBI-potilaista. TBI:n jälkeiseen masennukseen liittyy ahdistusta, aggressiota, väsymystä, häiriötekijöitä, vihaa, ärtyneisyyttä ja märehtimistä. Nykyinen tutkimusryhmä suoritti kliinisen pilottitutkimuksen, jossa tutkittiin uutta buspironin (15 mg/vrk) ja melatoniinin (3 mg) hoitoyhdistelmää pienessä avohoitokohortissa, jolla oli MDD. Verrattuna plaseboryhmään B+MEL-ryhmä osoitti merkittäviä parannuksia masennusoireissa, kun buspironiannos oli huomattavasti alle suositeltua terapeuttista vaihtelua ahdistuksen hoitoon ja suositeltua annosta (40-60 mg) MDD:lle. Plaseboon verrattuna B+MEL liittyi merkittävään masennuslääkevasteeseen Clinical Global Impression - Severity (CGI-S, p = 0,046) ja - Improvement (CGI-I, p = 0,04) asteikoilla sekä Inventory of Depressive -asteikolla. Oireet (IDS, p = 0,034). B+MEL oli myös parempi kuin yhdistetyt buspironi- ja lumepopulaatiot (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p = 0,021; IDS, p = 0,031). Tätä hoitoyhdistelmää ei ole koskaan tutkittu potilailla, joilla on TBI:n jälkeinen masennus. TBI:n jälkeinen masennus voi olla fenomenologisesti ja neurobiologisesti erilainen MDD:stä, ja B+MEL-vasteen taustalla olevia neuroanatomisia ja biopsykologisia mekanismeja TBI:n jälkeisessä masennuksessa ei tällä hetkellä tunneta. Ehdotetun pilottitutkimusprojektin tavoitteena on tuottaa pilottidataa, joka toimisi pohjana R01-hakemukselle tutkimukseen, joka täyttää tämän kriittisen aukon.

Buspironin ja melatoniinin yhdistelmä ja sen vaikutus kognitioon Nykyinen tutkimusryhmä vertasi B+MEL:n, buspironin ja lumelääkkeen vaikutuksia itsearvioituun kognitiiviseen ja fyysiseen toimintaan (CPFQ). CPFQ:n kognitiivisen ulottuvuuden pisteet suosivat B+MEL-yhdistelmähoitoa verrattuna yhdistettyihin buspironi- ja lumeryhmiin (p = 0,050). Toisessa nykyisen tutkimusryhmän tekemässä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa kliinisessä SPCD-tutkimuksessa hoito NSI-189:llä – yhdisteellä, jonka on osoitettu stimuloivan neurogeneesiä in vitro ja in vivo – yhdistettiin kognition paranemiseen, objektiivisesti mitattuna muistin mitoilla. (p=0,002) ja huomio (p=0,048), verrattuna lumelääkkeeseen MDD-potilailla. Kognitiivisen heikentymisen etiologia TBI:n jälkeisessä masennuksessa on monimutkainen, eikä kognitiivisia muutoksia vasteena tälle uudelle hoitoyhdistelmälle ole tutkittu. Mahdollinen B+MEL-toiminnan mekanismi voisi olla neurogeneesin edistäminen. Vaikka neurogeneesin tutkiminen ei kuulu nykyisen tutkimuksen piiriin, arvelemme, että neurogeneesiä stimuloiva hoito voi edistää kognitiivisia parannuksia TBI:n jälkeisessä masennuksessa. Siksi tutkimme B+MEL:n vaikutusta verbaalisen muistin, toimeenpanon toiminnan ja tiedonkäsittelyn nopeuden kognitiivisiin mittareihin TBI:n jälkeisessä masennuksessa ennen hoitoa ja sen jälkeen.

Lepotilan toiminnallinen yhteys masennuksessa ja TBI MDD:ssä on ominaista muuttunut lepotilan toiminnallinen yhteys (rsFC) erilaisten hermoverkkojen välillä. Äskettäisessä tutkimuksessa verrattiin rsFC:tä TBI:ssä samanaikaisiin masennusoireisiin verrattuna TBI:hen ilman masennusoireita. Tulokset osoittivat lisääntynyttä rsFC:tä amygdalan ja DAN-osien välillä, näkyvyyttä, somatomotorisia ja visuaalisia verkkoja. FMRI-pohjaista rsFC:tä MDD:ssä tutkivat meta-analyysit osoittivat vähentyneen rsFC:n frontoparietaalisen ohjausverkon (FPCN) sisällä ja lisääntyneen rsFC:n oletusverkossa (DN). Lisääntynyt rsFC FPCN:n ja DN:n välillä ja vähentynyt rsFC FPCN:n ja dorsaalisen huomioverkoston (DAN) välillä voivat heijastaa lisääntynyttä huomion painottumista märehtiviin ajatuksiin. Vähentynyt rsFC affektiivisen verkon (AN) ja mediaalisen esiotsakuoren välillä voi heijastaa heikentynyttä emotionaalista säätelyä ja kiihottumista. Muuttunut rsFC ventraalisen huomioverkon (VAN) ja taka-alueiden välillä voi heijastaa heikentynyttä huomion havaitsemista MDD:ssä. Muutoksia rsFC:ssä on havaittu vasteena erilaisiin masennuksen hoitoihin, kuten lääkitykseen ja kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan. Muuttunut rsFC TBI:n jälkeisessä masennuksessa liittyy kognitiivisiin häiriöihin. Uuden B+MEL-yhdistelmähoidon yhteydessä ei ole tehty neuroimaging-tutkimusta, jossa mitataan rsFC:tä TBI:n jälkeisessä masennuksessa. Ehdotettu tutkimus on uusi suunnittelun, teknologian ja sen monitasoisen integroinnin suhteen, ja se tutkii psykologisia ja neurobiologisia rakenteita, joiden oletetaan olevan kriittisesti mukana TBI:n jälkeisenä masennuksena. Lisäksi se voi tarjota arvokasta tietoa rsFC-biomarkkereista, jotka liittyvät TBI:n jälkeisen masennuksen tehokkaaseen hoitoon.

Erityistavoitteet Erityistavoite 1: Arvioi muutoksia masennusoireissa, jotka johtuvat buspironi + melatoniiniyhdistelmästä (B+MEL) TBI:n jälkeisessä masennuksessa.

Hypoteesi 1: B+MEL-hoidon yhdistelmä liittyy masennusoireiden paranemiseen (muutokset HAM-D-pisteissä ennen hoitoa ja sen jälkeen).

Erityinen tavoite 2: Arvioi muutoksia kognitiivisissa oireissa, jotka johtuvat buspironi + melatoniiniyhdistelmästä (B+MEL) TBI:n jälkeisessä masennuksessa.

Hypoteesi 2: B+MEL-hoidon yhdistelmä liittyy parannuksiin verbaalisen muistin, toimeenpanon toiminnan ja tiedonkäsittelyn nopeuden mittauksissa ennen hoitoa ja sen jälkeistä hoitoa.

Erityinen tavoite 3 (tutkiva tavoite): Arvioida neurokuvantamisen muutoksia fMRI-lepotilan toiminnallisessa kytkennössä avopotilailla, joilla on TBI:n jälkeinen masennus ja joita hoidettiin B+MEL-yhdistelmällä.

Hypoteesi 3: B+MEL-hoitoyhdistelmä osoittaa ennen hoitoa ja sen jälkeistä lepotilaa toiminnallisen yhteyden lisääntymistä frontoparietaalisen ohjausverkon sisällä (osallistua huomion kognitiiviseen hallintaan), vähenemistä oletusverkossa (osallistua sisäisesti suuntautuneeseen ja itseviittaukseen). ajatus) ja vähenee frontoparietaalisen ohjausverkon ja oletusverkon välillä.