Буспирон и мелатонин при депрессии после черепно-мозговой травмы

Предыстория и значение:

Комбинация буспирона и мелатонина для лечения депрессии после ЧМТ Черепно-мозговые травмы (ЧМТ) распространены (1,7 миллиона случаев ежегодно в США), а большое депрессивное расстройство (БДР) возникает у 33% пациентов с ЧМТ. Депрессия после ЧМТ связана с тревогой, агрессией, утомляемостью, отвлекаемостью, гневом, раздражительностью и размышлениями. Текущая исследовательская группа провела пилотное клиническое испытание, в котором изучалась новая комбинация препаратов буспирона (15 мг/день) и мелатонина (3 мг) в небольшой когорте амбулаторных пациентов с БДР. По сравнению с группой плацебо, группа B+MEL продемонстрировала значительное улучшение депрессивных симптомов при дозах буспирона, значительно ниже рекомендуемого терапевтического диапазона для тревожности и рекомендуемой дозы (40-60 мг) для БДР. По сравнению с плацебо, B+MEL ассоциировался со значительным антидепрессивным ответом по шкалам «Общие клинические впечатления — тяжесть» (CGI-S, p = 0,046) и «улучшение» (CGI-I, p = 0,04), а также по шкале «Опись депрессии». Симптоматика (IDS, p=0,034). B+MEL также превосходил объединенные популяции буспирона и плацебо (CGI-S, p = 0,009; CGI-I, р=0,021; ИДС, р=0,031). Эта комбинация лечения никогда не изучалась у пациентов с депрессией после ЧМТ. Депрессия после ЧМТ может феноменологически и нейробиологически отличаться от БДР, а нейроанатомические и биопсихологические механизмы, лежащие в основе реакции B+MEL при депрессии после ЧМТ, в настоящее время неизвестны. Цель предлагаемого экспериментального исследовательского проекта состоит в том, чтобы получить экспериментальные данные, которые послужат основой для заявки R01 на исследование, которое заполнит этот критический пробел.

Комбинация буспирона и мелатонина и ее влияние на когнитивные функции Текущая исследовательская группа сравнила влияние B+MEL, буспирона и плацебо на опросник когнитивного и физического функционирования с самооценкой (CPFQ). Показатель когнитивного измерения CPFQ благоприятствовал комбинированному лечению B+MEL по сравнению с объединенными группами буспирона и плацебо (p = 0,050). В другом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании SPCD, проведенном текущей исследовательской группой, лечение NSI-189 — соединением, стимулирующим нейрогенез in vitro и in vivo, было связано с улучшением когнитивных функций, объективно измеренным параметрами памяти. (р=0,002) и внимание (р=0,048), по сравнению с плацебо у пациентов с БДР. Этиология когнитивных нарушений при депрессии после ЧМТ сложна, и когнитивные изменения в ответ на эту новую комбинацию лечения не исследовались. Возможным механизмом действия B+MEL может быть стимулирование нейрогенеза. Хотя изучение нейрогенеза выходит за рамки текущего исследования, мы предполагаем, что лечение, стимулирующее нейрогенез, может способствовать улучшению когнитивных функций при депрессии после ЧМТ. Следовательно, мы будем исследовать влияние B + MEL на когнитивные показатели вербальной памяти, исполнительных функций и скорости обработки информации при депрессии после ЧМТ до и после лечения.

Функциональная связность в состоянии покоя при депрессии и ЧМТ БДР характеризуется измененной функциональной связностью в состоянии покоя (rsFC) между отдельными нейронными сетями. Недавнее исследование сравнило rsFC при ЧМТ с коморбидными депрессивными симптомами по сравнению с ЧМТ без депрессивных симптомов. Результаты продемонстрировали увеличение rsFC между миндалевидным телом и частями DAN, выступающими, соматомоторными и зрительными сетями. Мета-анализ, изучающий rsFC на основе фМРТ при БДР, продемонстрировал снижение rsFC в лобно-теменной контрольной сети (FPCN) и увеличение rsFC в сети по умолчанию (DN). Увеличение rsFC между FPCN и DN и снижение rsFC между FPCN и дорсальной сетью внимания (DAN) может отражать повышенное смещение внимания в сторону руминативных мыслей. Снижение rsFC между аффективной сетью (AN) и медиальной префронтальной корой может отражать нарушение эмоциональной регуляции и возбуждения. Измененный rsFC между вентральной сетью внимания (VAN) и задними областями может отражать нарушение обнаружения значимости при БДР. Изменения в rsFC были обнаружены в ответ на различные методы лечения депрессии, такие как медикаментозное лечение и когнитивно-поведенческая терапия. Изменение rsFC при депрессии после ЧМТ связано с когнитивными нарушениями. Нейровизуализирующее исследование, измеряющее rsFC при депрессии после ЧМТ, не проводилось в контексте нового комбинированного лечения B+MEL. Предлагаемое исследование является новым в отношении дизайна, технологии и его многоуровневой интеграции, исследующей психологические и нейробиологические конструкции, которые, как предполагается, имеют решающее значение для депрессии после ЧМТ. Кроме того, это может дать ценную информацию о биомаркерах rsFC, участвующих в эффективном лечении депрессии после ЧМТ.

Конкретные цели Конкретная цель 1: Оценить изменения депрессивных симптомов после применения комбинации буспирон + мелатонин (B+MEL) при депрессии после ЧМТ.

Гипотеза 1: комбинация лечения B+MEL будет ассоциироваться с улучшением депрессивных симптомов (изменения в баллах по шкале HAM-D до и после лечения).

Конкретная цель 2: оценить изменения когнитивных симптомов после применения комбинации буспирон + мелатонин (B+MEL) при депрессии после ЧМТ.

Гипотеза 2: Комбинация лечения B+MEL будет связана с улучшением показателей вербальной памяти, исполнительных функций и скорости обработки информации до и после лечения.

Конкретная цель 3 (исследовательская цель): оценить нейровизуализационные изменения функциональной связи состояния покоя с фМРТ у амбулаторных пациентов с депрессией после ЧМТ, получавших комбинацию B+MEL.

Гипотеза 3. Комбинация лечения B+MEL будет демонстрировать увеличение функциональной связности в состоянии покоя до и после лечения в лобно-теменной контрольной сети (участвующее в когнитивном контроле внимания), снижение в сети по умолчанию (участвующее в внутренне ориентированных и самореферентных мысль) и уменьшается между лобно-теменной контрольной сетью и сетью по умолчанию.