Buspirona e melatonina para depressão após lesão cerebral traumática

Antecedentes e significado:

Combinação de buspirona e melatonina para o tratamento da depressão pós-TCE Lesões cerebrais traumáticas (TCEs) são comuns (1,7 milhão de casos a cada ano nos EUA) e o transtorno depressivo maior (MDD) ocorre em até 33% dos pacientes com TCE. A depressão pós-TCE está associada a ansiedade, agressividade, fadiga, distração, raiva, irritabilidade e ruminação. O atual grupo de pesquisa conduziu um ensaio clínico piloto, que investigou a nova combinação de tratamento de buspirona (15 mg/dia) e melatonina (3 mg), em uma pequena coorte de pacientes ambulatoriais com TDM. Comparado ao grupo placebo, o grupo B+MEL demonstrou melhorias significativas nos sintomas depressivos, em doses de buspirona significativamente abaixo da faixa terapêutica recomendada para ansiedade e dose recomendada (40-60 mg) para MDD. Comparado ao placebo, B+MEL foi associado a uma resposta antidepressiva significativa nas escalas de Impressões Clínicas Globais - Gravidade (CGI-S, p=0,046) e -Melhoria (CGI-I, p=0,04) e no Inventário de Sintomatologia (IDS, p=0,034). B+MEL também foi superior às populações combinadas de buspirona e placebo (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p=0,021; IDS, p=0,031). Esta combinação de tratamento nunca foi estudada em pacientes com depressão pós-TCE. A depressão após o TCE pode ser fenomenológica e neurobiologicamente distinta do MDD, e os mecanismos neuroanatômicos e biopsicológicos subjacentes à resposta B+MEL na depressão pós-TCE são atualmente desconhecidos. O objetivo do projeto de pesquisa piloto proposto é gerar dados piloto que serviriam de base para um aplicativo R01 para um estudo que preencherá essa lacuna crítica.

Combinação de buspirona e melatonina e seu efeito na cognição O atual grupo de pesquisa comparou os efeitos de B+MEL, buspirona e placebo no Questionário de Funcionamento Físico e Cognitivo (CPFQ). A pontuação da dimensão cognitiva do CPFQ favoreceu o tratamento combinado B+MEL, em comparação com os grupos combinados de buspirona e placebo (p = 0,050). Em outro estudo clínico randomizado, duplo-cego, SPCD do atual grupo de pesquisa, o tratamento com NSI-189 - um composto mostrado para estimular a neurogênese in vitro e in vivo, foi associado à melhora da cognição, medida objetivamente pelas dimensões da memória (p=0,002) e atenção (p=0,048), comparado ao placebo em pacientes MDD. A etiologia do comprometimento cognitivo na depressão pós-TCE é complexa e as alterações cognitivas em resposta a essa nova combinação de tratamento não foram investigadas. Um possível mecanismo de ação de B+MEL poderia ser a promoção da neurogênese. Embora o estudo da neurogênese esteja além do escopo da pesquisa atual, especulamos que um tratamento estimulando a neurogênese pode contribuir para melhorias cognitivas na depressão pós-TCE. Assim, investigaremos o efeito de B+MEL em medidas cognitivas de memória verbal, funcionamento executivo e velocidade de processamento de informações, em depressão pós-TCE pré e pós-tratamento.

A conectividade funcional do estado de repouso na depressão e no TBI MDD é caracterizada por conectividade funcional do estado de repouso alterada (rsFC) entre redes neurais distintas. Um estudo recente comparou rsFC em TCE com sintomas depressivos comórbidos, em relação a TCE sem sintomas depressivos. Os resultados demonstraram aumento do rsFC entre a amígdala e partes do DAN, saliência, somatomotor e redes visuais. Meta-análises investigando rsFC baseado em fMRI em MDD demonstraram diminuição de rsFC dentro da rede de controle frontoparietal (FPCN) e aumento de rsFC dentro da rede padrão (DN). O aumento do rsFC entre o FPCN e o DN e a diminuição do rsFC entre o FPCN e a rede de atenção dorsal (DAN) podem refletir o aumento do viés atencional para pensamentos ruminativos. A diminuição do rsFC entre a rede afetiva (AN) e o córtex pré-frontal medial pode refletir regulação emocional e excitação prejudicadas. O rsFC alterado entre a rede de atenção ventral (VAN) e as regiões posteriores pode refletir a detecção de saliência prejudicada no MDD. Alterações no rsFC foram detectadas em resposta a diferentes tratamentos, como medicamentos e terapia cognitivo-comportamental, para depressão. rsFC alterado na depressão pós-TCE está associado a deficiências cognitivas. Um estudo de neuroimagem medindo rsFC na depressão pós-TCE não foi realizado no contexto do novo tratamento combinado B+MEL. A pesquisa proposta é inovadora em relação ao design, tecnologia e sua integração em vários níveis, sondando construtos psicológicos e neurobiológicos considerados como depressão criticamente implicada após TCE. Além disso, pode fornecer informações valiosas sobre os biomarcadores rsFC implicados no tratamento eficaz da depressão pós-TCE.

Objetivos Específicos Objetivo Específico 1: Avaliar as mudanças nos sintomas depressivos após a combinação Buspirona + Melatonina (B+MEL) na depressão pós-TCE.

Hipótese 1: A combinação de tratamento B+MEL estará associada a melhorias nos sintomas depressivos (alterações nos escores HAM-D pré e pós-tratamento).

Objetivo Específico 2: Avaliar as mudanças nos sintomas cognitivos após a combinação Buspirona + Melatonina (B+MEL) na depressão pós-TCE.

Hipótese 2: A combinação de tratamento B+MEL será associada a melhorias nas medidas de memória verbal, funcionamento executivo e velocidade de processamento de informações pré e pós-tratamento.

Objetivo Específico 3 (objetivo exploratório): Avaliar alterações de neuroimagem na conectividade funcional do estado de repouso de fMRI em pacientes ambulatoriais com depressão pós-TCE tratados com a combinação B+MEL.

Hipótese 3: A combinação de tratamento B+MEL mostrará aumentos da conectividade funcional do estado de repouso pré e pós-tratamento dentro da rede de controle frontoparietal (implicada no controle cognitivo da atenção), diminui dentro da rede padrão (implicada na orientação interna e auto-referencial pensamento), e diminui entre a rede de controle frontoparietal e a rede padrão.