Buspiron og Melatonin mod depression efter traumatisk hjerneskade

Baggrund og betydning:

Kombination af buspiron og melatonin til behandling af post-TBI-depression Traumatiske hjerneskader (TBI'er) er almindelige (1,7 millioner tilfælde hvert år i USA), og major depressive disorder (MDD) forekommer hos op til 33% af TBI-patienter. Post-TBI depression er forbundet med angst, aggression, træthed, distraherbarhed, vrede, irritabilitet og drøvtygning. Den nuværende forskergruppe gennemførte et klinisk pilotforsøg, som undersøgte den nye behandlingskombination af buspiron (15 mg/dag) og melatonin (3 mg), i en lille ambulant kohorte med MDD. Sammenlignet med placebogruppen udviste B+MEL-gruppen signifikante forbedringer i depressive symptomer ved buspirondoser væsentligt under det anbefalede terapeutiske område for angst og anbefalet dosis (40-60 mg) for MDD. Sammenlignet med placebo var B+MEL forbundet med et signifikant antidepressivt respons på skalaerne Clinical Global Impressions- Severity (CGI-S, p=0,046) og -Improvement (CGI-I, p=0,04) og på Inventory of Depressive Symptomatologi (IDS, p=0,034). B+MEL var også bedre end de poolede buspiron- og placebo-populationer (CGI-S, p=0,009; CGI-I, p=0,021; IDS, p=0,031). Denne behandlingskombination er aldrig blevet undersøgt hos patienter med post-TBI depression. Depression efter TBI kan være fænomenologisk og neurobiologisk adskilt fra MDD, og ​​de neuroanatomiske og biopsykologiske mekanismer, der ligger til grund for B+MEL-respons i post-TBI depression, er i øjeblikket ukendte. Målet med det foreslåede pilotforskningsprojekt er at generere pilotdata, der vil tjene som grundlag for en R01-ansøgning til en undersøgelse, der vil udfylde dette kritiske hul.

Buspiron- og melatoninkombination og dens effekt på kognition Den nuværende forskergruppe sammenlignede virkningerne af B+MEL, buspiron og placebo på det selvvurderede Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ). CPFQ kognitive dimensionsscore favoriserede B+MEL kombinationsbehandlingen sammenlignet med de poolede buspiron- og placebogrupper (p = 0,050). I en anden randomiseret, dobbeltblindet, SPCD klinisk undersøgelse foretaget af den nuværende forskergruppe, blev behandling med NSI-189 - en forbindelse vist at stimulere neurogenese in vitro og in vivo, forbundet med forbedring af kognition, objektivt målt ved dimensionerne af hukommelsen (p=0,002) og opmærksomhed (p=0,048), sammenlignet med placebo hos MDD-patienter. Ætiologien af ​​kognitiv svækkelse i post-TBI depression er kompleks, og de kognitive ændringer som reaktion på denne nye behandlingskombination er ikke blevet undersøgt. En mulig mekanisme for B+MEL-virkning kunne være fremme af neurogenese. Selvom at studere neurogenese ligger uden for rækkevidden af ​​den nuværende forskning, spekulerer vi i, at en behandling, der stimulerer neurogenese, kan bidrage til kognitive forbedringer i post-TBI depression. Derfor vil vi undersøge effekten af ​​B+MEL på kognitive mål for verbal hukommelse, eksekutiv funktion og informationsbehandlingshastighed i post-TBI depression før og efter behandling.

Resting State Functional Connectivity i depression og i TBI MDD er karakteriseret ved ændret hviletilstand funktionel forbindelse (rsFC) mellem forskellige neurale netværk. En nylig undersøgelse sammenlignede rsFC i TBI med komorbide depressive symptomer i forhold til TBI uden depressive symptomer. Resultaterne viste øget rsFC mellem amygdala og dele af DAN, salience, somatomotoriske og visuelle netværk. Metaanalyser, der undersøgte fMRI-baseret rsFC i MDD, viste nedsat rsFC inden for det frontoparietale kontrolnetværk (FPCN) og øget rsFC inden for standardnetværket (DN). Øget rsFC mellem FPCN og DN og nedsat rsFC mellem FPCN og dorsale opmærksomhedsnetværk (DAN) kan afspejle øget opmærksomhedsbias mod drøvtyggende tanker. Nedsat rsFC mellem det affektive netværk (AN) og den mediale præfrontale cortex kan afspejle nedsat følelsesmæssig regulering og ophidselse. Ændret rsFC mellem det ventrale opmærksomhedsnetværk (VAN) og posteriore regioner kan afspejle nedsat salience-detektion i MDD. Ændringer i rsFC er blevet opdaget som reaktion på forskellige behandlinger, såsom medicin og kognitiv adfærdsterapi, for depression. Ændret rsFC i post-TBI depression er forbundet med kognitive svækkelser. En neuroimaging undersøgelse, der måler rsFC i post-TBI depression, er ikke blevet udført i forbindelse med den nye B+MEL kombinationsbehandling. Den foreslåede forskning er ny med hensyn til design, teknologi og dets integration på flere niveauer, der undersøger psykologiske og neurobiologiske konstruktioner, der antages at være kritisk impliceret depression efter TBI. Desuden kan det give værdifuld indsigt vedrørende rsFC-biomarkører, der er involveret i den effektive behandling af post-TBI depression.

Specifikke mål Specifikt mål 1: Vurder ændringerne i depressive symptomer efter Buspiron + Melatonin kombination (B+MEL) i post-TBI depression.

Hypotese 1: B+MEL-behandlingskombinationen vil være forbundet med forbedringer i depressive symptomer (ændringer i HAM-D-score før til efterbehandling).

Specifikt mål 2: Vurder ændringerne i kognitive symptomer efter Buspiron + Melatonin kombination (B+MEL) i post-TBI depression.

Hypotese 2: B+MEL-behandlingskombinationen vil være forbundet med forbedringer i mål for verbal hukommelse, eksekutiv funktion og hastigheden af ​​informationsbehandling før til efterbehandling.

Specifikt mål 3 (udforskende mål): At vurdere neuroimaging ændringer i fMRI hviletilstand funktionel konnektivitet hos ambulante patienter med post-TBI depression behandlet med B+MEL kombinationen.

Hypotese 3: B+MEL-behandlingskombinationen vil vise funktionelle konnektivitetsforøgelser før til efter behandling i hviletilstand inden for det frontoparietale kontrolnetværk (impliceret i kognitiv kontrol af opmærksomhed), fald inden for standardnetværket (impliceret i internt orienteret og selvreferentiel tanke), og falder mellem det frontoparietale kontrolnetværk og standardnetværket.