Effekt och säkerhet av Cabozantinib hos patienter med hepatocellulärt karcinom (Immunocabo)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk diagnos av HCC (resultat av en tidigare biopsi kommer att accepteras)
• En baslinjetumörvävnad (nyligen erhållen) tillgänglig vid screening är valfri. Patienten måste ha ett sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi och vara en kandidat för tumörbiopsi enligt den behandlande institutionens riktlinjer och krav för sådan procedur. Biopsi kan inte utföras mindre än tio dagar före behandlingsstart.
• Patienten har en sjukdom som inte är mottaglig för en lokoregional behandlingsmetod (t.ex. transplantation, kirurgi, radiofrekvensablation, TACE)
• Patienter måste ha dokumenterad sjukdomsprogression efter minst 1 och högst 2 tidigare systemiska kurer för avancerad sjukdom (icke-opererbar eller metastaserande), varav den sista inkluderar immunkontrollpunktshämmare. Alternativt kan kvalificerade patienter ha upplevt en immunrelaterad sjukdom som kräver att behandlingen avbryts.
• Återhämtning till ≤ grad 1 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningarna är kliniskt inte signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling
• Ålder ≥ 18 år på samtyckesdagen
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 (se bilaga V)

• Adekvat hematologisk funktion, baserat på uppfyllande av följande laboratoriekriterier inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas:

  • a. absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L)
  • b. trombocyter ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
  • c. hemoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
• Adekvat njurfunktion, baserat på uppfyllande av följande laboratoriekriterier: serumkreatinin ≤ 1,5 × övre gräns för normal eller beräknad kreatininclearance ≥ 40 mL/min (med Cockroft-Gaults ekvation: (140 - ålder) x vikt (kg)/( serumkreatinin × 72 [mg/dL]) för män. (För kvinnor multiplicera med 0,85)
• Child-Pugh-poäng A (se bilaga IV)
• Totalt bilirubin ≤ 2 mg/dL inom 7 dagar innan behandlingsstart
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL (≥ 28 g/L) inom 7 dagar innan behandlingsstart
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 5,0 övre normalgräns (ULN)
• Antiviral terapi enligt lokal vårdstandard om aktiv hepatit B (HBV) infektion
• Kan förstå och följa protokollkraven och undertecknat informerat samtycke
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare har genomgått hysterektomi). Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression, låg kroppsvikt eller andra orsaker

Exklusions kriterier:

• Fibrolamellärt karcinom eller blandat hepatocellulärt kolangiokarcinom
• Child-Pugh poäng B eller C
• Alla typer av anticancermedel (inklusive prövning) inom 2 veckor innan behandlingsstart
• Strålbehandling inom 4 veckor (2 veckor för strålning för benmetastaser) eller radionuklidbehandling (t.ex. I-131 eller Y-90) inom 6 veckor efter behandlingsstart. Patient är utesluten om det finns några kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 3 månader innan behandlingsstart. Berättigade försökspersoner måste vara utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för behandlingsstart
• Samtidig antikoagulering, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, lågmolekylärt heparin (LMWH), trombin eller koagulationsfaktor X (FXa)-hämmare eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer), lågdos warfarin (≤ 1 mg/dag) och lågdos LMWH är tillåtna
• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

• a. Kardiovaskulära störningar inklusive:

  • i. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller allvarliga hjärtarytmier
  • ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck > 150 mm Hg systoliskt, eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
  • iii. Stroke (inklusive TIA), hjärtinfarkt eller annan ischemisk händelse inom 6 månader före behandlingsstart.
• iv. Tromboembolisk händelse inom 3 månader före behandlingsstart. Försökspersoner med tromboser av portal-/leverkärl som tillskrivs underliggande leversjukdom och/eller levertumör är berättigade

• b. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

  • i. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäcksutloppet
  • ii. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader innan behandlingsstart
  • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandlingen påbörjas
• c. Stor operation inom 2 månader innan behandlingsstart. Fullständig läkning från större operation måste ha skett 1 månad innan behandlingsstart. Fullständig läkning från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) måste ha skett minst 7 dagar innan behandlingsstart. Försökspersoner med kliniskt relevanta komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• d. Kaviterande lungskador eller endobronkial sjukdom
• e. Lesion som invaderar ett större blodkärl inklusive, men inte begränsat till: inferior vena cava, lungartär eller aorta. Försökspersoner med lesioner som invaderar portalkärlsystemet är berättigade
• f. Kliniskt signifikant blödningsrisk inklusive följande inom 3 månader efter behandlingsstart: hematuri, hematemes, hemoptys av >0,5 tesked (>2,5 ml) rött blod, eller andra tecken som tyder på lungblödning, eller anamnes på annan betydande blödning om inte pga. reversibla yttre faktorer

• g. Andra kliniskt signifikanta störningar som:

  • i. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom. Patienter med aktiv hepatitvirusinfektion kontrollerad med antiviral terapi är berättigade
  • ii. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
  • iii. Malabsorptionssyndrom
  • iv. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
  • v. Krav på hemodialys eller peritonealdialys
  • vi. Historik om solid organtransplantation
  • vii. Sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption
• Försökspersoner med obehandlade eller ofullständigt behandlade varicer med blödning eller hög risk för blödning. Patienter som behandlats med adekvat endoskopisk terapi (enligt institutionella standarder)