Eficácia e Segurança do Cabozantinibe em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular (Immunocabo)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citológico de CHC (resultados de uma biópsia anterior serão aceitos)
• Um tecido tumoral de linha de base (recém-obtido) disponível na triagem é opcional. O paciente deve ter um local da doença passível de biópsia e ser candidato à biópsia do tumor de acordo com as diretrizes e requisitos da instituição de tratamento para tal procedimento. A biópsia não pode ser realizada menos de dez dias antes do início do tratamento.
• O sujeito tem doença que não é passível de uma abordagem de tratamento locorregional (por exemplo, transplante, cirurgia, ablação por radiofrequência, TACE)
• Os pacientes devem ter documentado a progressão da doença após pelo menos 1 e não mais do que 2 regimes sistêmicos anteriores para doença avançada (não ressecável ou metastático), o último dos quais inclui inibidores do ponto de controle imunológico. Alternativamente, os pacientes elegíveis podem ter experimentado uma doença relacionada ao sistema imunológico, exigindo a descontinuação do tratamento.
• Recuperação para ≤ Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos não sejam clinicamente significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Idade ≥ 18 anos no dia do consentimento
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (consulte o Apêndice V)

• Função hematológica adequada, com base no cumprimento dos seguintes critérios laboratoriais no prazo de 7 dias antes do início do tratamento:

  • uma. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L)
  • b. plaquetas ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
  • c. hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
• Função renal adequada, com base no atendimento aos seguintes critérios laboratoriais: creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≥ 40 mL/min (usando a equação de Cockroft-Gault: (140 - idade) x peso (kg)/( creatinina sérica × 72 [mg/dL]) para homens. (Para mulheres, multiplique por 0,85)
• Pontuação A de Child-Pugh (consulte o Apêndice IV)
• Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL dentro de 7 dias antes do início do tratamento
• Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL (≥ 28 g/L) dentro de 7 dias antes do início do tratamento
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5,0 limite superior do normal (LSN)
• Terapia antiviral de acordo com o padrão local de atendimento em caso de infecção ativa por hepatite B (HBV)
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e consentimento informado assinado
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana, baixo peso corporal ou outros motivos.

Critério de exclusão:

• Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
• Pontuação de Child-Pugh de B ou C
• Qualquer tipo de agente anticancerígeno (incluindo experimental) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento
• Radioterapia dentro de 4 semanas (2 semanas para radiação para metástases ósseas) ou tratamento com radionuclídeos (por exemplo, I-131 ou Y-90) dentro de 6 semanas após o início do tratamento. O sujeito é excluído se houver alguma complicação clinicamente relevante em curso de radioterapia anterior
• Tratamento anterior com cabozantinibe
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes do início do tratamento. Os indivíduos elegíveis devem estar sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento
• Anticoagulação concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), trombina ou inibidores do fator X de coagulação (FXa) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis), varfarina em baixa dose (≤ 1 mg/dia) e HBPM em baixa dose são permitidos
• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

• uma. Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

  • eu. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou arritmias cardíacas graves
  • ii. Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica, ou > 100 mm Hg diastólica, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
  • iii. AVC (incluindo TIA), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico dentro de 6 meses antes do início do tratamento.
• 4. Evento tromboembólico dentro de 3 meses antes do início do tratamento. Indivíduos com trombose da vasculatura portal/hepática atribuída a doença hepática subjacente e/ou tumor hepático são elegíveis

• b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

  • eu. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
  • ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento
  • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início do tratamento
• c. Cirurgia de grande porte dentro de 2 meses antes do início do tratamento. A cicatrização completa de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes do início do tratamento. A cicatrização completa de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes do início do tratamento. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou doença endobrônquica
• e. Lesão invadindo um grande vaso sanguíneo, incluindo, mas não se limitando a: veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Indivíduos com lesões que invadem a vasculatura portal são elegíveis
• f. Risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo o seguinte dentro de 3 meses após o início do tratamento: hematúria, hematêmese, hemoptise de >0,5 colher de chá (>2,5 mL) de sangue vermelho ou outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar ou história de outro sangramento significativo, se não devido a fatores externos reversíveis

• g. Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • eu. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Indivíduos com infecção ativa pelo vírus da hepatite controlada com terapia antiviral são elegíveis
  • ii. Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
  • iii. Síndrome de má absorção
  • 4. Hipotireoidismo descompensado/sintomático
  • v. Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal
  • vi. História do transplante de órgãos sólidos
  • vii. Problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose
• Indivíduos com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Indivíduos tratados com terapia endoscópica adequada (de acordo com os padrões institucionais)