Cabozantinibs effektivitet og sikkerhed hos patienter med hepatocellulært karcinom (Immunocabo)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk diagnose af HCC (resultater af en tidligere biopsi vil blive accepteret)
• Et baseline tumorvæv (nyligt opnået) tilgængeligt ved screening er valgfrit. Patienten skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi, og være kandidat til tumorbiopsi i henhold til den behandlende institutions retningslinjer og krav til en sådan procedure. Biopsi kan ikke udføres mindre end ti dage før behandlingsstart.
• Forsøgspersonen har sygdom, der ikke er modtagelig for en lokoregional behandlingstilgang (f.eks. transplantation, kirurgi, radiofrekvensablation, TACE)
• Patienter skal have dokumenteret sygdomsprogression efter mindst 1 og højst 2 tidligere systemiske regimer for fremskreden sygdom (ikke-operabel eller metastatisk), hvoraf den sidste omfatter immuncheckpoint-hæmmere. Alternativt kan kvalificerede patienter have oplevet en immunrelateret, hvilket kræver afbrydelse af behandlingen.
• Genopretning til ≤ grad 1 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkningerne er klinisk ikke signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Alder ≥ 18 år på samtykkedagen
• ECOG-ydeevnestatus på 0 eller 1 (se appendiks V)

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, baseret på opfyldelse af følgende laboratoriekriterier inden for 7 dage før behandlingsstart:

  • en. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L)
  • b. blodplader ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
  • c. hæmoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
• Tilstrækkelig nyrefunktion, baseret på opfyldelse af følgende laboratoriekriterier: serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen: (140 - alder) x vægt (kg)/( serumkreatinin × 72 [mg/dL]) til mænd. (For kvinder ganges med 0,85)
• Child-Pugh-score af A (se bilag IV)
• Total bilirubin ≤ 2 mg/dL inden for 7 dage før behandlingsstart
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL (≥ 28 g/L) inden for 7 dage før behandlingsstart
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5,0 øvre normalgrænse (ULN)
• Antiviral terapi i henhold til lokal standard for pleje, hvis aktiv hepatitis B (HBV) infektion
• I stand til at forstå og overholde protokolkravene og underskrevet informeret samtykke
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse, lav kropsvægt eller andre årsager

Ekskluderingskriterier:

• Fibrolamellært karcinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom
• Child-Pugh score på B eller C
• Enhver form for anticancermiddel (inklusive forsøg) inden for 2 uger før behandlingsstart
• Strålebehandling inden for 4 uger (2 uger for stråling for knoglemetastaser) eller radionuklidbehandling (f.eks. I-131 eller Y-90) inden for 6 uger efter behandlingsstart. Patient er udelukket, hvis der er nogen klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling
• Forudgående behandling med cabozantinib
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 3 måneder før behandlingsstart. Berettigede forsøgspersoner skal være uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for behandlingsstart
• Samtidig antikoagulering, i terapeutiske doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, lavmolekylært heparin (LMWH), thrombin eller koagulationsfaktor X (FXa) hæmmere eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og lavdosis LMWH er tilladt
• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

• en. Kardiovaskulære lidelser, herunder:

  • jeg. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller alvorlige hjertearytmier
  • ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
  • iii. Slagtilfælde (inklusive TIA), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før behandlingsstart.
• iv. Tromboembolisk hændelse inden for 3 måneder før behandlingsstart. Personer med tromboser af portal/hepatisk vaskulatur tilskrevet underliggende leversygdom og/eller levertumor er kvalificerede

• b. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

  • jeg. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet
  • ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal byld inden for 6 måneder før behandlingsstart
  • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før behandlingsstart
• c. Større operation inden for 2 måneder før behandlingsstart. Fuldstændig heling fra større operation skal være sket 1 måned før behandlingsstart. Fuldstændig heling fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) skal være sket mindst 7 dage før behandlingsstart. Forsøgspersoner med klinisk relevante komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• d. Kaviterende lungelæsioner eller endobronkial sygdom
• e. Læsion, der invaderer et større blodkar, herunder, men ikke begrænset til: inferior vena cava, pulmonal arterie eller aorta. Forsøgspersoner med læsioner, der invaderer portalvaskulaturen, er kvalificerede
• f. Klinisk signifikant blødningsrisiko, herunder følgende inden for 3 måneder efter behandlingsstart: hæmaturi, hæmatemese, hæmoptyse på >0,5 tsk (>2,5 ml) rødt blod eller andre tegn, der tyder på lungeblødning, eller anamnese med anden betydelig blødning, hvis ikke pga. reversible eksterne faktorer

• g. Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  • jeg. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom. Personer med aktiv hepatitisvirusinfektion kontrolleret med antiviral behandling er kvalificerede
  • ii. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
  • iii. Malabsorptionssyndrom
  • iv. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
  • v. Krav om hæmodialyse eller peritonealdialyse
  • vi. Historie om solid organtransplantation
  • vii. Sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption
• Personer med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede varicer med blødning eller høj risiko for blødning. Forsøgspersoner behandlet med passende endoskopisk terapi (i henhold til institutionelle standarder)