Efficacia e sicurezza di cabozantinib nei pazienti con carcinoma epatocellulare (Immunocabo)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica o citologica di HCC (saranno accettati i risultati di una precedente biopsia)
• Un tessuto tumorale di base (appena ottenuto) disponibile allo screening è facoltativo. Il paziente deve avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere un candidato per la biopsia del tumore secondo le linee guida dell'istituto curante e i requisiti per tale procedura. La biopsia non può essere eseguita meno di dieci giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Il soggetto ha una malattia che non è suscettibile di un approccio terapeutico locoregionale (p. es., trapianto, intervento chirurgico, ablazione con radiofrequenza, TACE)
• I pazienti devono avere una progressione documentata della malattia dopo almeno 1 e non più di 2 precedenti regimi sistemici per malattia avanzata (non resecabile o metastatica), l'ultimo dei quali include inibitori del checkpoint immunitario. In alternativa, i pazienti eleggibili possono aver manifestato un effetto immuno-correlato, che richiede l'interruzione del trattamento.
• Recupero a ≤ Grado 1 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con terapia di supporto
• Età ≥ 18 anni il giorno del consenso
• Performance status ECOG pari a 0 o 1 (vedere Appendice V)

• Adeguata funzionalità ematologica, basata sul rispetto dei seguenti criteri di laboratorio entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

  • un. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L)
  • b. piastrine ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
  • c. emoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
• Funzionalità renale adeguata, basata sul rispetto dei seguenti criteri di laboratorio: creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata ≥ 40 mL/min (utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault: (140 - età) x peso (kg)/( creatinina sierica × 72 [mg/dL]) per i maschi. (Per le femmine moltiplicare per 0,85)
• Punteggio Child-Pugh di A (Vedi Appendice IV)
• Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL (≥ 28 g/L) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5,0 limite superiore della norma (ULN)
• Terapia antivirale secondo lo standard di cura locale in caso di infezione attiva da epatite B (HBV).
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e il consenso informato firmato
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (p. es., metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, soppressione ovarica, basso peso corporeo o altri motivi

Criteri di esclusione:

• Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto
• Punteggio Child-Pugh di B o C
• Qualsiasi tipo di agente antitumorale (incluso quello sperimentale) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Radioterapia entro 4 settimane (2 settimane per radiazioni per metastasi ossee) o trattamento con radionuclidi (p. es., I-131 o Y-90) entro 6 settimane dall'inizio del trattamento. Il soggetto è escluso se ci sono complicazioni in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento. I soggetti idonei devono essere senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento
• Anticoagulazione concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina a basso peso molecolare (LMWH), trombina o inibitori del fattore X della coagulazione (FXa) o agenti antipiastrinici (p. es., clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) e LMWH a basso dosaggio
• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

• un. Disturbi cardiovascolari tra cui:

  • io. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o gravi aritmie cardiache
  • ii. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
  • iii. Ictus (incluso TIA), infarto miocardico o altro evento ischemico entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento.
• iv. Evento tromboembolico entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento. Sono ammissibili i soggetti con trombosi del sistema vascolare portale/epatico attribuite a malattia epatica sottostante e/o tumore al fegato

• b. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

  • io. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico
  • ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima dell'inizio del trattamento
• c. Chirurgia maggiore entro 2 mesi prima dell'inizio del trattamento. La completa guarigione da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima dell'inizio del trattamento. La guarigione completa da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) deve essersi verificata almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• d. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o malattia endobronchiale
• e. Lesione che invade un vaso sanguigno maggiore, inclusi, ma non limitati a: vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Sono ammissibili i soggetti con lesioni che invadono il sistema vascolare portale
• f. Rischio di sanguinamento clinicamente significativo, inclusi i seguenti entro 3 mesi dall'inizio del trattamento: ematuria, ematemesi, emottisi di >0,5 cucchiaini (>2,5 ml) di sangue rosso, o altri segni indicativi di emorragia polmonare, o anamnesi di altro sanguinamento significativo se non dovuto a fattori esterni reversibili

• g. Altri disturbi clinicamente significativi come:

  • io. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia nota correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Sono ammissibili i soggetti con infezione da virus dell'epatite attiva controllata con terapia antivirale
  • ii. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
  • iii. Sindrome da malassorbimento
  • iv. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
  • v. Obbligo di emodialisi o dialisi peritoneale
  • VI. Storia del trapianto di organi solidi
  • vii. Rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
• Soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento. Soggetti trattati con adeguata terapia endoscopica (secondo gli standard istituzionali)