Skuteczność i bezpieczeństwo kabozantynibu u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (Immunocabo)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne HCC (akceptowane będą wyniki wcześniejszej biopsji)
• Wyjściowa tkanka guza (nowo uzyskana) dostępna podczas badań przesiewowych jest opcjonalna. Pacjent musi mieć ognisko choroby nadające się do biopsji i być kandydatem do biopsji guza zgodnie z wytycznymi instytucji leczącej i wymaganiami dotyczącymi takiej procedury. Biopsji nie można wykonać na mniej niż dziesięć dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjent ma chorobę, która nie jest podatna na leczenie miejscowe (np. przeszczep, operacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, TACE)
• Pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję choroby po co najmniej 1 i nie więcej niż 2 wcześniejszych systemowych schematach leczenia zaawansowanej choroby (nieoperacyjnej lub z przerzutami), z których ostatni obejmuje inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego. Alternatywnie, kwalifikujący się pacjenci mogli doświadczyć choroby o podłożu immunologicznym, wymagającej przerwania leczenia.
• Powrót do stopnia ≤ 1 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne po leczeniu wspomagającym
• Wiek ≥ 18 lat w dniu wyrażenia zgody
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik V)

• Odpowiednia funkcja hematologiczna, oparta na spełnieniu następujących kryteriów laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

  • a. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/l)
  • b. płytki krwi ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 109/l)
  • c. hemoglobina ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)
• Właściwa czynność nerek, w oparciu o spełnienie następujących kryteriów laboratoryjnych: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy lub wyliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (za pomocą równania Cockrofta-Gaulta: (140 - wiek) x masa ciała (kg)/( kreatyniny w surowicy × 72 [mg/dl]) dla mężczyzn. (Dla kobiet pomnóż przez 0,85)
• Wynik A w skali Childa-Pugha (patrz Załącznik IV)
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 mg/dl w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 5,0 górna granica normy (GGN)
• Terapia przeciwwirusowa zgodnie z lokalnymi standardami opieki w przypadku aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisanej świadomej zgody
• Płodne osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod barierowych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników, niską masą ciała lub innymi przyczynami

Kryteria wyłączenia:

• Rak włóknisto-blaszkowy lub mieszany rak dróg żółciowych wątrobowokomórkowych
• Wynik Child-Pugh B lub C
• Każdy rodzaj leku przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalny) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Radioterapia w ciągu 4 tygodni (2 tygodnie w przypadku naświetlania przerzutów do kości) lub leczenie radionuklidami (np. I-131 lub Y-90) w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjent jest wykluczony, jeśli istnieją jakiekolwiek istotne klinicznie powikłania po wcześniejszej radioterapii
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i (lub) zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bez leczenia kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), inhibitory trombiny lub czynnika krzepnięcia X (FXa) lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi), małej dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i małej dawki LMWH
• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

• a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

  • ja. Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub poważne zaburzenia rytmu serca
  • II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego
  • iii. Udar (w tym TIA), zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• iv. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z zakrzepicą naczyń wrotnych/wątrobowych przypisywaną podstawowej chorobie wątroby i/lub nowotworowi wątroby kwalifikują się

• b. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

  • ja. Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
  • II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej
• c. Duża operacja w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Całkowite wygojenie po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia. Całkowite wygojenie po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) musi nastąpić co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z klinicznie istotnymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• d. Kawitujące zmiany w płucach lub choroba wewnątrzoskrzelowa
• mi. Zmiana naciekająca duże naczynie krwionośne, w tym między innymi: żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę. Kwalifikują się pacjenci ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wrotny
• f. Klinicznie istotne ryzyko krwawienia, w tym następujące w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia: krwiomocz, krwawe wymioty, krwioplucie >0,5 łyżeczki (>2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne objawy wskazujące na krwotok płucny lub inne istotne krwawienia w wywiadzie, jeśli nie były spowodowane odwracalne czynniki zewnętrzne

• g. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • ja. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znana choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Kwalifikują się pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby kontrolowanym terapią przeciwwirusową
  • II. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
  • iii. Zespół złego wchłaniania
  • iv. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
  • v. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej
  • wi. Historia transplantacji narządów miąższowych
  • VII. Rzadkie dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy
• Pacjenci z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia. Pacjenci leczeni odpowiednią terapią endoskopową (zgodnie ze standardami instytucjonalnymi)