Эффективность и безопасность кабозантиниба у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Immunocabo)

Критерии включения:

• Гистологический или цитологический диагноз ГЦР (принимаются результаты предыдущей биопсии)
• Исходная опухолевая ткань (вновь полученная), доступная при скрининге, не является обязательной. Пациент должен иметь участок заболевания, поддающийся биопсии, и быть кандидатом на биопсию опухоли в соответствии с рекомендациями и требованиями лечащего учреждения для такой процедуры. Биопсию нельзя проводить менее чем за десять дней до начала лечения.
• У субъекта есть заболевание, которое не поддается локорегионарному подходу к лечению (например, трансплантация, хирургия, радиочастотная абляция, ТАХЭ)
• У пациентов должно быть подтверждено прогрессирование заболевания после как минимум 1 и не более 2 предшествующих системных схем лечения прогрессирующего заболевания (нерезектабельного или метастатического), последний из которых включает ингибиторы иммунных контрольных точек. В качестве альтернативы, подходящие пациенты могли иметь иммунные заболевания, требующие прекращения лечения.
• Восстановление до степени ≤ 1 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Возраст ≥ 18 лет на день согласия
• Статус производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение V)

• Адекватная гематологическая функция, основанная на соблюдении следующих лабораторных критериев в течение 7 дней до начала лечения:

  • а. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1200/мм3 (≥ 1,2 x 109/л)
  • б. тромбоциты ≥ 60 000/мм3 (≥ 60 x 109/л)
  • в. гемоглобин ≥ 8 г/дл (≥ 80 г/л)
• Адекватная функция почек, основанная на соблюдении следующих лабораторных критериев: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (с использованием уравнения Кокрофта-Голта: (140 — возраст) × вес (кг)/( креатинин сыворотки × 72 [мг/дл]) для мужчин. (Для женщин умножить на 0,85)
• Оценка по Чайлд-Пью A (см. Приложение IV)
• Общий билирубин ≤ 2 мг/дл в течение 7 дней до начала лечения
• Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл (≥ 28 г/л) в течение 7 дней до начала лечения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5,0 верхней границы нормы (ВГН)
• Противовирусная терапия в соответствии с местными стандартами лечения при активной инфекции гепатита В (ВГВ)
• Способность понимать и соблюдать требования протокола и подписанное информированное согласие
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. исследование лечения
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструации в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, угнетением функции яичников, низкой массой тела или другими причинами.

Критерий исключения:

• Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома
• Оценка по Чайлд-Пью B или C
• Любой тип противоопухолевого препарата (включая исследуемый) в течение 2 недель до начала лечения
• Лучевая терапия в течение 4 недель (2 недели при облучении костных метастазов) или лечение радионуклидами (например, I-131 или Y-90) в течение 6 недель после начала лечения. Субъект исключается, если есть какие-либо клинически значимые продолжающиеся осложнения от предшествующей лучевой терапии.
• Предшествующее лечение кабозантинибом
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, за исключением случаев адекватного лечения лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильного состояния в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения. Подходящие субъекты должны быть без лечения кортикостероидами на момент начала лечения.
• Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, низкомолекулярный гепарин (НМГ), тромбин или ингибиторы фактора свертывания крови X (FXa) или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и низкие дозы НМГ.
• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

• а. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

  • я. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или серьезные сердечные аритмии
  • II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое систолическое АД > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
  • III. Инсульт (включая ТИА), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 6 мес до начала лечения.
• IV. Тромбоэмболическое событие в течение 3 месяцев до начала лечения. Субъекты с тромбозами портальной/печеночной сосудистой сети, связанными с основным заболеванием печени и/или опухолью печени, имеют право на участие.

• б. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

  • я. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка
  • II. Абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до начала лечения
  • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения.
• в. Крупная операция в течение 2 месяцев до начала лечения. Полное заживление после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до начала лечения. Полное заживление после незначительной хирургической операции (например, простого иссечения, удаления зуба) должно произойти не менее чем за 7 дней до начала лечения. Субъекты с клинически значимыми осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• д. Кавитационное поражение легких или эндобронхиальное заболевание
• е. Поражение, проникающее в крупный кровеносный сосуд, включая, помимо прочего: нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту. Субъекты с поражениями, проникающими в портальную сосудистую систему, имеют право
• ф. Клинически значимый риск кровотечения, включая следующие в течение 3 месяцев после начала лечения: гематурия, рвота с кровью, кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) эритроцита или другие признаки, указывающие на легочное кровотечение, или другие значительные кровотечения в анамнезе, если они не связаны с обратимые внешние факторы

• грамм. Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • я. Активная инфекция, требующая системного лечения, известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известное заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Субъекты с активной инфекцией вируса гепатита, контролируемой противовирусной терапией, имеют право на участие.
  • II. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
  • III. Синдром мальабсорбции
  • IV. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
  • v. Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе
  • ви. История трансплантации твердых органов
  • vii. Редкие наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция
• Субъекты с нелеченным или не полностью вылеченным варикозным расширением вен с кровотечением или высоким риском кровотечения. Субъекты, получающие адекватную эндоскопическую терапию (в соответствии с институциональными стандартами)