Eficacia y seguridad de cabozantinib en pacientes con carcinoma hepatocelular (Immunocabo)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico de CHC (se aceptarán resultados de una biopsia previa)
• Un tejido tumoral de referencia (recién obtenido) disponible en la selección es opcional. El paciente debe tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia y ser candidato para la biopsia del tumor de acuerdo con las pautas y los requisitos de la institución de tratamiento para dicho procedimiento. La biopsia no se puede realizar menos de diez días antes del inicio del tratamiento.
• El sujeto tiene una enfermedad que no es susceptible de un enfoque de tratamiento locorregional (p. ej., trasplante, cirugía, ablación por radiofrecuencia, TACE)
• Los pacientes deben tener una progresión documentada de la enfermedad después de al menos 1 y no más de 2 regímenes sistémicos previos para la enfermedad avanzada (no resecable o metastásico), el último de los cuales incluye inhibidores del punto de control inmunitario. Alternativamente, los pacientes elegibles pueden haber experimentado una interrupción del tratamiento relacionada con el sistema inmunitario.
• Recuperación a ≤ Grado 1 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Edad ≥ 18 años el día del consentimiento
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 (Ver Apéndice V)

• Función hematológica adecuada, basada en el cumplimiento de los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento:

  • una. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L)
  • b. plaquetas ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
  • C. hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
• Función renal adecuada, basada en el cumplimiento de los siguientes criterios de laboratorio: creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 40 ml/min (utilizando la ecuación de Cockroft-Gault: (140 - edad) x peso (kg)/( creatinina sérica × 72 [mg/dL]) para hombres. (Para mujeres multiplicar por 0.85)
• Puntaje Child-Pugh de A (Ver Apéndice IV)
• Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5,0 límite superior normal (LSN)
• Terapia antiviral según el estándar de atención local si hay infección activa por hepatitis B (VHB)
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y el consentimiento informado firmado
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de estudio de tratamiento
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica, bajo peso corporal u otras razones.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto
• Puntuación de Child-Pugh de B o C
• Cualquier tipo de agente anticancerígeno (incluido el de investigación) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento
• Radioterapia dentro de las 4 semanas (2 semanas para la radiación por metástasis óseas) o tratamiento con radionúclidos (p. ej., I-131 o Y-90) dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento. El sujeto se excluye si hay alguna complicación en curso clínicamente relevante de la radioterapia previa
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 3 meses antes del inicio del tratamiento. Los sujetos elegibles deben estar sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento.
• Anticoagulación concomitante, a dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), trombina o inhibidores del factor X de coagulación (FXa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (≤ 1 mg/día) y HBPM en dosis bajas
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

• una. Trastornos cardiovasculares que incluyen:

  • i. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas graves
  • ii. Hipertensión no controlada definida como PA sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
  • iii. Accidente cerebrovascular (incluido AIT), infarto de miocardio u otro evento isquémico en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
• IV. Evento tromboembólico en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento. Los sujetos con trombosis de la vasculatura portal/hepática atribuida a una enfermedad hepática subyacente y/o un tumor hepático son elegibles

• b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

  • i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica
  • ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento.
• C. Cirugía mayor en los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento. La curación completa de la cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes del inicio del tratamiento. La curación completa de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haber ocurrido al menos 7 días antes del inicio del tratamiento. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• d. Lesiones pulmonares cavitadas o enfermedad endobronquial
• mi. Lesión que invade un vaso sanguíneo principal que incluye, entre otros: la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta. Los sujetos con lesiones que invaden la vasculatura portal son elegibles
• F. Riesgo de sangrado clínicamente significativo que incluye lo siguiente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento: hematuria, hematemesis, hemoptisis de >0,5 cucharaditas (>2,5 ml) de sangre roja u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar, o antecedentes de otro sangrado significativo si no se debe a factores externos reversibles

• gramo. Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • i. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los sujetos con infección activa por el virus de la hepatitis controlada con terapia antiviral son elegibles
  • ii. Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
  • iii. Síndrome de malabsorción
  • IV. Hipotiroidismo no compensado/sintomático
  • v. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
  • vi. Historia del trasplante de órganos sólidos
  • vii. Problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa
• Sujetos con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Sujetos tratados con terapia endoscópica adecuada (según estándares institucionales)