Werkzaamheid en veiligheid van cabozantinib bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (Immunocabo)

Inclusiecriteria:

• Histologische of cytologische diagnose van HCC (resultaten van een eerdere biopsie worden geaccepteerd)
• Een baseline tumorweefsel (nieuw verkregen) beschikbaar bij screening is optioneel. De patiënt moet een ziekteplaats hebben die vatbaar is voor biopsie en in aanmerking komen voor een tumorbiopsie volgens de richtlijnen en vereisten van de behandelende instelling voor een dergelijke procedure. Biopsie kan niet minder dan tien dagen voor aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• De patiënt heeft een ziekte die niet vatbaar is voor een locoregionale behandelingsbenadering (bijv. Transplantatie, chirurgie, radiofrequente ablatie, TACE)
• Patiënten moeten een gedocumenteerde ziekteprogressie hebben na ten minste 1 en niet meer dan 2 eerdere systemische regimes voor gevorderde ziekte (niet-resectabel of metastatisch), waarvan de laatste immuuncontrolepuntremmers omvat. Als alternatief kunnen in aanmerking komende patiënten een immuungerelateerd probleem hebben gehad, waardoor stopzetting van de behandeling nodig was.
• Herstel tot ≤ Graad 1 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij de bijwerkingen klinisch niet significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Leeftijd ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (zie bijlage V)

• Adequate hematologische functie, gebaseerd op het voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling:

  • a. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/l)
  • b. bloedplaatjes ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
  • c. hemoglobine ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)
• Adequate nierfunctie, gebaseerd op het voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria: serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (gebruikmakend van de Cockroft-Gault-vergelijking: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/( serumcreatinine × 72 [mg/dL]) voor mannen. (Voor vrouwen vermenigvuldig met 0,85)
• Child-Pugh-score van A (zie bijlage IV)
• Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dL binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling
• Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5,0 bovengrens van normaal (ULN)
• Antivirale therapie volgens lokale zorgstandaard bij actieve hepatitis B (HBV)-infectie
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en een ondertekende geïnformeerde toestemming te hebben
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwtjes die zwanger kunnen worden (dwz vrouwtjes die in de afgelopen 12 maanden enig teken van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die al 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken, een laag lichaamsgewicht of andere redenen.

Uitsluitingscriteria:

• Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom
• Child-Pugh-score van B of C
• Elk type middel tegen kanker (inclusief onderzoek) binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling
• Bestralingstherapie binnen 4 weken (2 weken voor bestraling voor botmetastasen) of behandeling met radionucliden (bijv. I-131 of Y-90) binnen 6 weken na start van de behandeling. Proefpersoon wordt uitgesloten als er klinisch relevante aanhoudende complicaties zijn van eerdere bestralingstherapie
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 3 maanden voordat de behandeling start. In aanmerking komende proefpersonen mogen geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment dat de behandeling start
• Gelijktijdige antistolling, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, laagmoleculaire heparine (LMWH), trombine- of stollingsfactor X (FXa)-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel). Lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen), lage dosis warfarine (≤ 1 mg/dag) en lage dosis LMWH zijn toegestaan
• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

• a. Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

  • i. Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen
  • ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch, of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
  • iii. Beroerte (inclusief TIA), myocardinfarct of andere ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling.
• iv. Trombo-embolisch voorval binnen 3 maanden voor aanvang van de behandeling. Proefpersonen met trombose van portale/hepatische vasculatuur toegeschreven aan onderliggende leverziekte en/of levertumor komen in aanmerking

• b. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

  • i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van het pancreaskanaal of galkanaal, of obstructie van de maaguitgang
  • ii. Abdominale fistel, maagdarmperforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
  • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling wordt gestart
• c. Grote operatie binnen 2 maanden voor aanvang van de behandeling. Volledige genezing van een grote operatie moet 1 maand voor aanvang van de behandeling hebben plaatsgevonden. Volledige genezing van een kleine ingreep (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) moet ten minste 7 dagen voor aanvang van de behandeling hebben plaatsgevonden. Proefpersonen met klinisch relevante complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
• d. Caviterende longlaesie(s) of endobronchiale ziekte
• e. Laesie die een groot bloedvat binnendringt, inclusief maar niet beperkt tot: vena cava inferior, longslagader of aorta. Proefpersonen met laesies die de portale vasculatuur binnendringen, komen in aanmerking
• f. Klinisch significant risico op bloedingen, waaronder het volgende binnen 3 maanden na start van de behandeling: hematurie, hematemese, bloedspuwing van >0,5 theelepel (>2,5 ml) rood bloed, of andere tekenen die wijzen op een longbloeding, of een voorgeschiedenis van andere significante bloedingen als deze niet te wijten zijn aan omkeerbare externe factoren

• g. Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

  • i. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekende ziekte die verband houdt met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids). Personen met een actieve infectie met het hepatitisvirus die onder controle zijn met antivirale therapie komen in aanmerking
  • ii. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
  • iii. Malabsorptiesyndroom
  • iv. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
  • v. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse
  • vi. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie
  • vii. Zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie
• Proefpersonen met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Onderwerpen behandeld met adequate endoscopische therapie (volgens institutionele normen)