Effekt og sikkerhet av Cabozantinib hos pasienter med hepatocellulært karsinom (Immunocabo)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk diagnose av HCC (resultater av en tidligere biopsi vil bli akseptert)
• Et baseline tumorvev (nyopphentet) tilgjengelig ved screening er valgfritt. Pasienten må ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi, og være en kandidat for tumorbiopsi i henhold til den behandlende institusjonens retningslinjer og krav til slik prosedyre. Biopsi kan ikke utføres mindre enn ti dager før behandlingsstart.
• Personen har sykdom som ikke er mottakelig for en lokoregional behandlingstilnærming (f.eks. transplantasjon, kirurgi, radiofrekvensablasjon, TACE)
• Pasienter må ha dokumentert sykdomsprogresjon etter minst 1 og ikke mer enn 2 tidligere systemiske regimer for avansert sykdom (ikke-opererbar eller metastatisk), hvorav den siste inkluderer immunkontrollpunkthemmere. Alternativt kan kvalifiserte pasienter ha opplevd en immunrelatert, som krever seponering av behandlingen.
• Gjenoppretting til ≤ grad 1 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• Alder ≥ 18 år på samtykkedagen
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (se vedlegg V)

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon, basert på oppfyllelse av følgende laboratoriekriterier innen 7 dager før behandlingsstart:

  • en. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/L)
  • b. blodplater ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
  • c. hemoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, basert på oppfyllelse av følgende laboratoriekriterier: serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre grense for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ved bruk av Cockroft-Gault-ligningen: (140 - alder) x vekt (kg)/( serumkreatinin × 72 [mg/dL]) for menn. (For kvinner multipliser med 0,85)
• Child-Pugh-poengsum på A (se vedlegg IV)
• Total bilirubin ≤ 2 mg/dL innen 7 dager før behandlingsstart
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL (≥ 28 g/L) innen 7 dager før behandlingsstart
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5,0 øvre normalgrense (ULN)
• Antiviral terapi i henhold til lokal behandlingsstandard ved aktiv hepatitt B (HBV) infeksjon
• I stand til å forstå og overholde protokollkravene og signert informert samtykke
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert kondom for menn, kvinnelig kondom eller membran med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Imidlertid anses kvinner som har vært amenoréiske i 12 eller flere måneder fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, eggstokkundertrykkelse, lav kroppsvekt eller andre årsaker

Ekskluderingskriterier:

• Fibrolamellært karsinom eller blandet hepatocellulært kolangiokarsinom
• Child-Pugh-poengsum på B eller C
• Enhver type antikreftmiddel (inkludert undersøkelse) innen 2 uker før behandlingsstart
• Strålebehandling innen 4 uker (2 uker for stråling for benmetastaser) eller radionuklidbehandling (f.eks. I-131 eller Y-90) innen 6 uker etter behandlingsstart. Pasienten er ekskludert dersom det er noen klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 3 måneder før behandlingsstart. Kvalifiserte forsøkspersoner må være uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for behandlingsstart
• Samtidig antikoagulasjon, ved terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin eller warfarin-relaterte midler, lavmolekylært heparin (LMWH), trombin eller koagulasjonsfaktor X (FXa)-hemmere, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og lavdose LMWH er tillatt
• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

• en. Kardiovaskulære lidelser inkludert:

  • Jeg. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller alvorlige hjertearytmier
  • ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg systolisk, eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
  • iii. Hjerneslag (inkludert TIA), hjerteinfarkt eller annen iskemisk hendelse innen 6 måneder før behandlingsstart.
• iv. Tromboembolisk hendelse innen 3 måneder før behandlingsstart. Personer med tromboser av portal-/levervaskulatur tilskrevet underliggende leversykdom og/eller levertumor er kvalifisert

• b. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

  • Jeg. Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp
  • ii. Abdominal fistel, GI-perforering, tarmobstruksjon, intraabdominal abscess innen 6 måneder før behandlingsstart
  • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandlingsstart
• c. Større operasjon innen 2 måneder før behandlingsstart. Fullstendig helbredelse fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før behandlingsstart. Fullstendig helbredelse fra mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tanntrekking) må ha skjedd minst 7 dager før behandlingsstart. Personer med klinisk relevante komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• d. Kaviterende lungelesjon(er) eller endobronkial sykdom
• e. Lesjon som invaderer en større blodåre inkludert, men ikke begrenset til: vena cava inferior, lungearterien eller aorta. Personer med lesjoner som invaderer portalvaskulaturen er kvalifisert
• f. Klinisk signifikant blødningsrisiko inkludert følgende innen 3 måneder etter behandlingsstart: hematuri, hematemese, hemoptyse av >0,5 teskje (>2,5 ml) rødt blod, eller andre tegn som tyder på lungeblødning, eller historie med annen betydelig blødning hvis ikke pga. reversible eksterne faktorer

• g. Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Jeg. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom. Personer med aktiv hepatittvirusinfeksjon kontrollert med antiviral terapi er kvalifisert
  • ii. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
  • iii. Malabsorpsjonssyndrom
  • iv. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
  • v. Krav om hemodialyse eller peritonealdialyse
  • vi. Historie om solid organtransplantasjon
  • vii. Sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon
• Personer med ubehandlede eller ufullstendig behandlede varicer med blødning eller høy risiko for blødning. Personer behandlet med adekvat endoskopisk terapi (i henhold til institusjonelle standarder)