Účinnost a bezpečnost Cabozantinibu u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (Immunocabo)

Kritéria pro zařazení:

• Histologická nebo cytologická diagnóza HCC (budou akceptovány výsledky předchozí biopsie)
• Základní nádorová tkáň (nově získaná) dostupná při screeningu je volitelná. Pacient musí mít místo onemocnění přístupné biopsii a musí být kandidátem na biopsii nádoru v souladu s pokyny a požadavky ošetřující instituce pro takový postup. Biopsii nelze provést méně než deset dní před zahájením léčby.
• Subjekt má onemocnění, které není přístupné lokoregionálnímu léčebnému přístupu (např. transplantace, operace, radiofrekvenční ablace, TACE)
• Pacienti musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění po alespoň 1 a ne více než 2 předchozích systémových režimech pro pokročilé onemocnění (neresekabilní nebo metastatické), z nichž poslední zahrnuje inhibitory imunitního kontrolního bodu. Alternativně se u vhodných pacientů mohlo vyskytnout onemocnění související s imunitou vyžadující přerušení léčby.
• Zotavení na ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky významné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Věk ≥ 18 let v den udělení souhlasu
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz příloha V)

• Přiměřená hematologická funkce založená na splnění následujících laboratorních kritérií během 7 dnů před zahájením léčby:

  • A. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/l)
  • b. krevní destičky ≥ 60 000/mm3 (≥ 60 x 109/l)
  • C. hemoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)
• Přiměřená funkce ledvin na základě splnění následujících laboratorních kritérií: sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultovy rovnice: (140 - věk) x hmotnost (kg)/( sérový kreatinin × 72 [mg/dl]) pro muže. (pro ženy vynásobte 0,85)
• Child-Pugh skóre A (viz příloha IV)
• Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl během 7 dnů před zahájením léčby
• Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) během 7 dnů před zahájením léčby
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5,0 horní hranice normy (ULN)
• Antivirová terapie podle místní standardní péče v případě aktivní infekce hepatitidou B (HBV).
• Schopnost porozumět a dodržovat požadavky protokolu a podepsaný informovaný souhlas
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy v premenopauzálním období schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím podstoupily hysterektomii). Nicméně ženy, které mají amenoreu po dobu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí, nízkou tělesnou hmotností nebo jinými důvody.

Kritéria vyloučení:

• Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
• Child-Pugh skóre B nebo C
• Jakýkoli typ protirakovinného činidla (včetně výzkumného) během 2 týdnů před zahájením léčby
• Radiační terapie do 4 týdnů (2 týdny u ozařování kostních metastáz) nebo radionuklidová léčba (např. I-131 nebo Y-90) do 6 týdnů od zahájení léčby. Subjekt je vyloučen, pokud existují nějaké klinicky relevantní pokračující komplikace z předchozí radiační terapie
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu nejméně 3 měsíců před zahájením léčby. Způsobilé subjekty musí být v době zahájení léčby bez léčby kortikosteroidy
• Současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, nízkomolekulární heparin (LMWH), trombin nebo inhibitory koagulačního faktoru X (FXa) nebo antiagregační látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a nízké dávky LMWH
• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

• A. Kardiovaskulární poruchy včetně:

  • i. Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční arytmie
  • ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
  • iii. Cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda během 6 měsíců před zahájením léčby.
• iv. Tromboembolická příhoda do 3 měsíců před zahájením léčby. Subjekty s trombózou portálního/hepatálního vaskulatury přisuzované základnímu onemocnění jater a/nebo jaternímu nádoru jsou způsobilé

• b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

  • i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
  • ii. Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střev, nitrobřišní absces do 6 měsíců před zahájením léčby
  • Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby
• C. Velký chirurgický zákrok do 2 měsíců před zahájením léčby. Úplné zhojení po velké operaci musí nastat 1 měsíc před zahájením léčby. Úplné zhojení z drobného chirurgického zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout alespoň 7 dní před zahájením léčby. Subjekty s klinicky relevantními komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• d. Kavitující plicní léze nebo endobronchiální onemocnění
• E. Léze napadající hlavní krevní cévu včetně, ale bez omezení na: dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty. Subjekty s lézemi napadajícími portální vaskulaturu jsou způsobilé
• F. Klinicky významné riziko krvácení včetně následujících 3 měsíců od zahájení léčby: hematurie, hematemeze, hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné příznaky svědčící pro plicní krvácení nebo jiné významné krvácení v anamnéze, pokud není způsobeno vratné vnější faktory

• G. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  • i. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se známým syndromem získané imunodeficience (AIDS). Vhodné jsou subjekty s aktivní infekcí virem hepatitidy kontrolované antivirovou terapií
  • ii. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
  • iii. Malabsorpční syndrom
  • iv. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
  • v. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
  • vi. Transplantace pevných orgánů v anamnéze
  • vii. Vzácné dědičné problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
• Subjekty s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Subjekty léčené adekvátní endoskopickou terapií (podle ústavních standardů)