Wirksamkeit und Sicherheit von Cabozantinib bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (Immunocabo)

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Diagnose von HCC (Ergebnisse einer früheren Biopsie werden akzeptiert)
• Ein Basis-Tumorgewebe (neu erhalten), das beim Screening verfügbar ist, ist optional. Der Patient muss eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle haben und ein Kandidat für eine Tumorbiopsie gemäß den Richtlinien und Anforderungen der behandelnden Einrichtung für ein solches Verfahren sein. Eine Biopsie kann nicht weniger als zehn Tage vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Das Subjekt hat eine Krankheit, die für einen lokoregionären Behandlungsansatz nicht zugänglich ist (z. B. Transplantation, Operation, Hochfrequenzablation, TACE)
• Die Patienten müssen eine dokumentierte Krankheitsprogression nach mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorherigen systemischen Therapien für fortgeschrittene Erkrankungen (nicht resezierbar oder metastasierend) aufweisen, von denen die letzte Immun-Checkpoint-Inhibitoren umfasst. Alternativ können geeignete Patienten eine immunbedingte Erkrankung erlitten haben, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machte.
• Erholung auf ≤ Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die Nebenwirkungen sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil
• Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Einwilligung
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (siehe Anhang V)

• Angemessene hämatologische Funktion, basierend auf der Erfüllung der folgenden Laborkriterien innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn:

  • a. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/l)
  • b. Blutplättchen ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 x 109/l)
  • c. Hämoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l)
• Angemessene Nierenfunktion, basierend auf der Erfüllung der folgenden Laborkriterien: Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/( Serumkreatinin × 72 [mg/dl]) für Männer. (Für Frauen mit 0,85 multiplizieren)
• Child-Pugh-Score von A (siehe Anhang IV)
• Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5,0 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Antivirale Therapie gemäß lokalem Behandlungsstandard bei aktiver Hepatitis B (HBV)-Infektion
• Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und unterzeichnete Einverständniserklärung
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Verlaufs der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von zu verwenden Studienbehandlung
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, Ovarialsuppression, geringes Körpergewicht oder andere Gründe zurückzuführen ist

Ausschlusskriterien:

• Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom
• Child-Pugh-Score von B oder C
• Jede Art von Antikrebsmittel (einschließlich Prüfpräparat) innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (2 Wochen bei Bestrahlung von Knochenmetastasen) oder Radionuklidbehandlung (z. B. I-131 oder Y-90) innerhalb von 6 Wochen nach Behandlungsbeginn. Das Subjekt wird ausgeschlossen, wenn klinisch relevante laufende Komplikationen aus der vorherigen Strahlentherapie vorliegen
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor Behandlungsbeginn stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns ohne Kortikosteroidbehandlung sein
• Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, niedermolekularem Heparin (LMWH), Thrombin- oder Gerinnungsfaktor-X-(FXa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

• a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

  • ich. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen
  • ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
  • iii. Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn.
• iv. Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn. Patienten mit Thrombosen des Portal-/Lebergefäßsystems, die einer zugrunde liegenden Lebererkrankung und/oder einem Lebertumor zugeschrieben werden, sind teilnahmeberechtigt

• b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

  • ich. Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs
  • ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung bestätigt werden
• c. Größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor Behandlungsbeginn. Die vollständige Heilung von einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor Beginn der Behandlung stattgefunden haben. Die vollständige Heilung von kleineren chirurgischen Eingriffen (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) muss mindestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn erfolgt sein. Patienten mit klinisch relevanten Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• d. Kavernierende Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung
• e. Läsion, die in ein großes Blutgefäß eindringt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: untere Hohlvene, Pulmonalarterie oder Aorta. Patienten mit Läsionen, die in das Pfortadergefäßsystem eindringen, sind geeignet
• f. Klinisch signifikantes Blutungsrisiko, einschließlich der folgenden innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn: Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptyse von > 0,5 Teelöffeln (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese, sofern nicht darauf zurückzuführen reversible externe Faktoren

• g. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

  • ich. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS). Probanden mit einer aktiven Hepatitis-Virusinfektion, die mit einer antiviralen Therapie kontrolliert wird, sind teilnahmeberechtigt
  • ii. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
  • iii. Malabsorptionssyndrom
  • iv. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
  • v. Erfordernis einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  • vi. Geschichte der Transplantation solider Organe
  • vii. Seltene hereditäre Probleme wie Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
• Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Probanden, die mit einer angemessenen endoskopischen Therapie behandelt wurden (gemäß institutionellen Standards)