Molekylära vägar involverade i knäsmärta

Artros (OA) är den vanligaste orsaken till funktionsnedsättning hos den äldre befolkningen och de flesta individer som lider av artros hanteras i primärvården. Knä-OA är den vanligaste formen av artrit och den vanligaste orsaken till knäsmärta i världen. Frekvensen av knäartrit är lika hög som hjärtsjukdom och är det vanligaste problemet hos individer över 65 år. I Storbritannien konsulterar 10 % av 65 till 74-åriga individer sina allmänläkare om artrose per år. Av hela befolkningen går 4% till sin allmänläkare som ett resultat av knä-OA, och hälften av dem (2%) konsulterar sin allmänläkare för första gången eller med den akuta uppblossningen av knäartrit.

Det finns en stor mängd bevis som visar på förstärkt bearbetning av centrala nervsystemet (CNS) vid OA. Central Sensibilisering (CS) är en markör för utbredd och centralt förstärkt smärta som hänvisar till de neurofysiologiska processer som kan uppstå i hela CNS-distributionen, vilket leder till förändringar i ryggmärgen såväl som i hjärnan. Närvaron av CS ökar komplexiteten i den kliniska bilden och påverkar en rad resultat negativt (t. smärta, funktionsnedsättning, negativ påverkan, livskvalitet) efter behandlingen. CS finns inte hos alla patienter med kronisk smärta, vilket gör identifiering av dessa patienter och beslutsfattande för rätt hanteringsmetod ännu svårare. Kliniskt visar CS sig som överkänslighet mot smärta, som ibland sprider sig utanför perifera generatorer och är en markör för smärtkronicitet. CS av nociceptiva vägar är en mekanism för klinisk smärtförstärkning vid artrose och finns hos >20 % av patienter som lider av artros i knä. Detta innebär att hos majoriteten av individer som lider av smärtsam knä-OA bör knäsmärta vara relaterad till molekylära förändringar i leden. CS kan också vara associerat med diskreta synovialvätskas proteomiska signaturer på grund av genereringen av kemiska mediatorer (t.ex. nervtillväxtfaktor) som driver CS, eller CS kan moderera förhållandet mellan synovialvätskans proteomiska signaturer och symtom på grund av förändringar i smärtbehandling. Radiografiska knäledsförändringar och smärtnivåer är förknippade med knäbroskförlust men huruvida CS-index är kopplade till radiografiska förändringar har inte fastställts. Höga nivåer av CS kan öka risken för broskförlust genom att öka nivåerna av smärta eller kan vara associerade med redan existerande förändringar.

Utredarna kommer att rekrytera 140 personer med OA-relaterad knäsmärta. De kommer också att använda standardiserade kvantitativa sensoriska tester (QST) såsom trycksmärtdetektionströskel (PPT), temporal summation (TS) och betingad smärtmodulering (CPM). PPT specifikt, har använts i tidigare studier av knäsmärta och anses vara en giltig och pålitlig metod för att fastställa ömhet runt knäleden. På liknande sätt har TS använts tidigare för att fastställa om individer uppvisar förstärkt, centralt driven lokaliserad knäsmärta. Betingade smärtparadigm används vanligtvis för att bedöma funktionen hos endogena smärthämmande vägar hos människor. I denna teknik utvärderas en smärtsam teststimulus i frånvaro och sedan i närvaro av en andra, också smärtsam (konditionerande), stimulans som appliceras på en avlägsen region av kroppen. I ett typiskt fungerande nociceptivt system kommer mängden smärta som upplevs med den primära teststimulansen att minska under presentationen av den sekundära konditioneringsstimulusen. Minskad hämning av experimentell smärta finns hos många patienter med idiopatiska smärtsyndrom. Det förutsäger tendensen att utveckla framtida kronisk smärta. Syftet med att använda QST är att upprätta objektiva och kvantifierbara data som gör det möjligt att stratifiera patienter i "sensibiliserade" och "icke-sensibiliserade" och möjliggöra ytterligare analys.

Kvantitativ sensorisk testning är en tillförlitlig och giltig metod för att bedöma förekomsten av CS och visar prediktiv kapacitet i relation till muskuloskeletala (MSK) behandlingsresultat. Testet består av trycksmärttröskel (PPT), punkttrösklar, temperaturkänslighet, temporal summation (TS) och betingad smärtmodulering (CPM) som används för att kvantifiera skadliga eller ofarliga stimuli hos friska individer och patienter. QST har bland annat använts som ett screening- och bedömningsverktyg för sensoriska abnormiteter hos patienter med smärtrubbningar, samt för att hjälpa till vid stratifiering av patienter och utvärdera de kliniska aspekterna av perifert och CS.

Regional smärta och symtom på depression och/eller ångest har visat sig underlätta utvecklingen av konstant smärta, därför är tecken på depression eller ångest viktiga för att undersöka sambandet mellan symtom vid en enda tidpunkt. Tecken på depression och ångest kan identifieras med hjälp av Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) som har visat sig vara giltig i flera populationer. Stressreaktionen involverar aktivering av det sympatiska nervsystemet och hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA). Varje fysiskt eller psykologiskt hot mot homeostas utlöser frisättning av kortikotrofinfrisättande hormon i hypotalamus och höjer i slutändan nivåerna av steroidhormoner såsom kortisol i blodomloppet och saliven. På kort sikt hjälper kortisol till att möta stressens krav genom att mobilisera energidepåer och hjälper till att återhämta sig från stress genom att hämma ytterligare frisättning av kortikotrofinfrisättande hormon. Fortsatt stress främjar dock en felaktig funktion av HPA-axeln, vilket i sin tur kan äventyra ämnesomsättningen, försämra immunförsvaret och förändra kardiovaskulär kontroll. Kortisolnivåer i saliv har varit inblandade i kroniska smärtpresentationer (smärtans svårighetsgrad) och kan anses vara en användbar biologisk biomarkör som kan användas för att utforska psykopatologiska samband, prognos och behandlingsresultat.

Näringsinformation som samlats in via ett standardiserat frågeformulär för matfrekvens (FFQ) och metaboliska bevis från kroppssekret kan ge betydande insikter om förloppet av OA, eftersom närvaron av glukosamin och kondroitinsulfat i fekala prover har visat sig förbättra symtomen på tillståndet och försena tillståndet. dess utveckling. Näringsinformation och metaboliska bevis från fekala prover kan användas för att utforska associationer av tarmmikrobiota med smärtkänslighet och stressnivåer.

Det allmänt använda Western Ontario och McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) kommer också att användas för utvärdering av knä-OA. Det är ett självskrivet frågeformulär som består av 24 punkter och består av tre underskalor som täcker smärta, stelhet och fysisk funktion. Det har använts flitigt och anses vara ett giltigt och pålitligt verktyg. För att utvärdera livskvalitet, stelhet, allmänt välbefinnande, sömnsvårigheter och förståelse för diagnos och behandling kommer utredarna att använda patientrapporterade resultatmått 'The Versus Arthritis Musculoskeletal Health Questionnaire' (MSK-HQ). MSK-HQ täcker en bred aspekt av muskuloskeletala tillstånd, och nyare studier har visat att den är tillförlitlig och giltig. Skörhet har också visat sig vara en prediktor för funktionshinder och en avgörande faktor för behandlingsresultat och Simple Frailty Questionnaire (FRAIL) anses vara ett giltigt och tillförlitligt verktyg för detta ändamål.

Både det 30 sekunder långa sitt-till-stå-testet (30CST) och "time up and go"-testet (TUG) kommer att användas för att se om patienter har förbättrat sina konditionsnivåer i de nedre extremiteterna. 30CST har visat utmärkt tillförlitlighet och validitet. TUG har använts i stor utsträckning i kliniska uppställningar och är ett giltigt verktyg för att bedöma nödvändig funktionell rörlighet.

I denna studie kommer sömnmönstret hos individer som lider av degenerativa förändringar i knäet att bedömas i syfte att fastställa om sömnstörningar är inblandade i utvecklingen av CS. Störd sömn är ett frekvent klagomål hos personer som upplever kronisk smärta som de med knäartros (OA). Förändringar i sömnarkitekturen kan påverka hälsan även i närvaro av uppenbarligen tillräcklig sömnlängd. Otillräckliga mängder långsam vågsömn är förknippade med högt blodtryck, typ 2 diabetes mellitus, dålig kognition och fetma. Sömnstörningar förekommer hos 67-88% av personer med kronisk smärta och ≥50% individer med sömnlöshet har kronisk smärta. Utredarna kommer också att använda Pittsburghs sömnkvalitetsindex (PSQI) som har använts i flera studier och validerats för att mäta sömnstörningar. Dålig kognition, såväl som sömn, har visat sig vara en markör för ihållande smärta och ett drag av centralt driven smärta i knäsmärtapopulationer. The Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) är ett giltigt och tillförlitligt verktyg för att mäta självrapporterade misslyckanden i perception, minne och motorisk funktion.

Muskuloskeletal ultraljudsundersökning (MSK-USS) kommer också att utföras på deltagarnas knän för att fastställa om de har inflammation i ledhinnan. Det finns tillräckligt med bevis för att inflammation finns i alla stadier av OA. Synovit eller inflammation i ledvätska är associerad med smärta, sjukdomens svårighetsgrad och progression av artrose. Synovit visar sig som förtjockning av synovialmembranet, ökad vaskularitet och/eller ledutgjutning. Synovial hypertrofi, synovit och knäutgjutning är kopplade till artrit i knäet och associerade med knäsmärta vid artros. Ledvätskan kommer att aspireras (med förbehåll för deltagarens samtycke), för att etablera en fenotyp som är starkt associerad med OA. Att studera synovialvätskebiomarkörer tillsammans med kliniska, radiografiska och ultraljudsegenskaper är en strategi för att förbättra upplösning och stratifiering till målbara OA-fenotyper. Ledvätskeaspiration kommer att styras med ultraljud eftersom det ökar noggrannheten av nålplaceringen jämfört med blind nålning (95,8 % mot 77,8 %, p < 0,001) minskar procedursmärta med 43 %, förbättrar utgjutningsdetektering med 200 % och volymen av ledvätska som aspireras med 337 % jämfört med blind ledvätskeaspiration. Ultraljudsvägledning minskar också procedursmärta (43 % minskning) i knäna utan palpabel utgjutning och ökar svarsfrekvensen och terapeutisk varaktighet med 107 % respektive 36 %.

Isometrisk quadriceps styrka kommer också att bedömas för att fastställa nuvarande styrka nivåer av vastus medialis muskel och se om muskelstyrka associerar med centralt driven smärta eller proteomiska synoviala koncentrationer. Underskott av styrka i Quadriceps-musklerna är förknippade med knäartros. Isometrisk testning kommer att göras vid 30 och 60 graders böjning enligt protokollet från en tidigare studie.

Blodprover kommer också att extraheras för att bedöma biomarkörerna (inklusive serumnivåer och genuttrycksnivåer för olika molekyler) och för att fastställa insulinresistens. Urinprover kommer att samlas in för att identifiera förekomsten av kollagennedbrytningsmarkörer (t.ex. UTXII) och inflammatoriska regulatormarkörer (t.ex. Maresins).

Insamling och studier av dessa parametrar kan ge mer insikt i egenskaperna hos knäsmärta, möjliggöra undersökning av möjliga samband med varandra och belysa potentiella skadliga effekter av dem på knäledshälsan.